獨活寄生湯聯合氨基葡萄糖治療膝骨關節炎的Meta分析

1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410007; 2.重慶市中醫院，重慶 400021

骨關節炎(Osterthritis，OA)是以關節軟骨局灶病變、軟骨下骨肥厚反應和關節邊緣骨贅形成為特征的慢性關節疾病，屬于祖國醫學的“骨痹”范疇[1 ]。臨床主要以慢性疼痛、功能障礙為主要表現。發病以中老年人為主，后期可嚴重影響患者生活質量。其中獨活寄生湯作為治療骨關節炎的經典方劑之一，氨基葡萄糖是治療骨關節炎的代表藥物,二者在臨床上運用廣泛，筆者擬通過對獨活寄生湯聯合氨基葡萄糖治療膝骨關節炎的療效進行Meta分析，以評價其有效性和安全性，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型:治療膝骨關節炎的臨床隨機對照實驗(RCT)。②研究對象：符合膝骨關節炎診斷標準。③干預方法：試驗組給予獨活寄生湯+氨基葡萄糖，對照組給予獨活寄生湯或氨基葡萄糖。④結局指標：臨床總有效率、VAS 評分、ESR、CRP、WOMAC評分、關節腫脹計分、不良反應等。

1.2 排除標準 ①不符合納入標準的臨床文獻；②結局指標數據無法提取；②治療方案中聯合其他藥物者，包括內服及外用藥物，如聯合內服非甾體抗炎藥 (NSAIDs)、外用透明質酸鈉或玻璃酸鈉藥物關節腔注射等；④治療方案中獨活寄生湯不采用口服方式，而采用其他給藥途徑；⑤綜述、個案、理論文獻；⑥動物實驗。

1.3 檢索策略 計算機系統檢索中國知網數據庫(CNKI)、維普全文數據庫(VIP)、萬方數據知識服務系統(WanFang)檢索已發表文章，時間為從建庫到2018年3月的全部文獻，檢索的關鍵詞、主題詞包括“獨活寄生湯”“氨基葡萄糖”“隨機對照試驗”。

1.4 質量評價與統計方法 運用Cochrane Library提供的風險偏移評估工具[2 ]對納入的RCT進行質量評估，包括以下7個方面:①采用的隨機方法；②分配隱藏；③實施者與參與者的盲法；④結局設盲；⑤不全結局數據；⑥選擇性報告偏倚；⑦其他偏倚。并對每個方面采用“高風險”、“不確定風險”、“低風險”進行判斷。統計方法采用國際Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3軟件對提取的數據進行Meta分析。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征 共納入13篇文獻，發表時間在2009～2017年間；納入的OA患者總共為1201例，試驗組572例，對照組629例。文獻特征見表1。

表1 納入文獻特征

注：○總有效率；①WOMAC關節指數；②腫脹分數；③hs-CRP、TNF-α、IL-6、關節液基質MMP-3、MMP-9、MMP-13；④VAS 評分；⑤行走距離；⑥關節活動度；⑦β-catenin；⑧ESR；⑨CRP；髕上囊積液量；滑膜厚度；中醫癥候評分、關節腫脹癥狀；Lequesne指數；WORMS 積分、血清 COMP、蛋白聚糖含量；壓痛點計數；ISOA評分。

2.2 納入文獻的質量評價 納入的13篇RCT中，1個RCT[3 ]按就診順序隨機，評定為“高風險”，4個RCT[5-10,14-15 ]采用隨機數字表法，1個RCT[8 ]按《試驗病例隨機編碼表》編碼隨機評定為“低風險”，7個RCT[4-9,11-13 ]僅提及隨機字樣，并未給出具體隨機方法，故評定為“不確定風險”。1個RCT[7 ]提及盲法，但未描述分配隱藏方案，評定為“不確定風險”。9個RCT[3-9,11,15 ]文獻數據完整，未出現退出及失訪病例，均評定為“低風險”，4個RCT[10-14 ]出現退出病例，具體說明原因，未影響統計分析，因此判定“低風險”。納入的RCT[3-15 ]均無法獲取研究計劃書，未能判定是否選擇性報告研究結果評定為“不確定風險”，納入文獻未發現其他偏移，評定為“低風險”。Cochrane偏倚風險圖如圖1所示。

3 結果

3.1 聯合組與氨糖組總有效率比較 11個RCT[3-5,7-9,11-15]樣本量為959例，聯合組484例，氨糖組475例。異質性檢驗結果顯示同質性好(I2=0%，P=0.93)結果聯合組有效率與氨糖組比有優勢[OR=3.19，95%CI=(2.12，4.82)；Z=5.54，P<0.00001]，差異有統計學意義。如圖2a所示。

VAS評分比較：3個RCT[6,14,15]樣本量為231例，聯合組116例，氨糖組115例。異質性檢驗結果顯示異質性好(I2=91%，P<0.0001)。結果聯合組VAS評分較氨糖組有優勢[MD=-1.14，95%CI=(-1.26，-1.03)；Z=19.50，P<0.00001]，差異有統計學意義。如圖2b所示。

WOMAC評分比較：3個RCT[[4,10,13]]樣本量為235例，聯合組117例，氨糖組118例。異質性檢驗結果顯示同質性好(I2=0%，P=0.62)。與氨糖組相比，聯合組WOMAC評分有優勢[MD=-6.63，95%CI=(-8.68，-4.57)；Z=6.32，P<0.00001]，差異有統計學意義。如圖2c所示。

CRP、ESR比較：2個RCT[[8-10]]樣本量為179例，聯合組90例，氨糖組89例。異質性檢驗結果分別是CRP(I2=84%，P=0.01)，ESR(I2=84%，P=0.01)顯示異質性好。結果聯合組CRP與氨糖組比有優勢，ESR兩組相當。CRP合并結果[MD=-0.37，95%CI=(-0.58，-0.16)；Z=3.46，P=0.0005]，差異具有統計學意義。見圖2d。ESR合并結果[MD=-0.34，95%CI=(-1.21，0.53)；Z=0.77，P=0.44]，差異不具有統計學意義。如圖2e所示。

3.2 聯合組與獨活組總有效率比較 2個RCT[[4-12]]樣本量134例，聯合組69例，獨活組65例。異質性檢驗結果顯示同質性好(I2=0%，P=0.47)。結果聯合組總有效率比獨活組有優勢[OR=9.48，95%CI=(3.61，24.90)；Z=4.56，P<0.00001]，差異具有統計學意義。如圖3所示。

3.3 安全性分析 7個RCT[[5-7,10,12-14]]提及不良反應，周小莉等[10]研究中有2例因胃腸道反應退出研究，未提及具體所在分組，余6個RCT[5-7,12-14 ]出現不良反應(聯合組20例，對照組53例)，異質性檢驗結果顯示低度異質性(I2=37%，P=0.16)。結果聯合組與對照組比安全性占有優勢[OR=0.33，95%CI=(0.19，0.57)；Z=3.91，P<0.0001]。如圖4所示。

3.4 敏感性分析與發表偏倚 對納入的11篇[3-5,7-9,11-15 ]文獻中聯合治療對比單用氨糖行漏斗圖分析發表偏倚，顯示研究的散點集中分布在直線兩側，但有一定的不對稱性，提示納入分析的文獻存在一定的發表偏倚，如圖5所示。納入的聯合組對比獨活組文獻低于10篇，因此未行漏斗圖分析發表偏倚。

4 討論

膝骨關節炎(Knee osteoarthritis,KOA)是中老年人的常見病、多發病，致殘率高，嚴重影響患者身體活動功能和生活質量[16-17 ]。目前其治療手段主要分為非藥物治療、藥物治療、手術治療三類[18 ]。氨基葡萄糖是臨床上治療KOA的代表性藥物之一，我國多位學者研究指出氨基葡萄糖能有效治療KOA[19-21 ]。2010年我國制定的骨關節炎診療指南把氨基葡萄糖作為治療藥物推薦[22 ]。然而2014年，國際骨關節炎協會(OARSI)更新推薦骨關節炎治療指南，全面總結比較了目前31 種保守治療方法，并且認為在藥物治療方面諸多與軟骨修復有關藥物均缺乏循證醫學推薦證據[23 ]。而手術治療，存在人工材料磨損和手術風險并發癥，限制其臨床應用，僅用于癥狀嚴重的晚期KOA患者[24]。總的來說，現代醫學對該病的治療仍缺乏有效治療手段。膝骨關節炎中醫學屬“骨痹”范疇，本課題組前期應用ROST Content Minin分析工具對骨關節炎進行文獻挖掘分析[25 ]，發現專家一致認為骨關節炎的基本病機為肝腎虧虛。獨活寄生湯來源于《備急千金要方》，有祛風濕、止痹痛、益肝腎、補氣血之功。本課題組前期亦通過統計學Meta分析發現其用于治療KOA療效優于常規西藥治療[26 ]，且臨床實踐也發現應用獨活寄生湯治療KOA可有效改善癥狀。那么氨基葡萄糖與獨活寄生湯聯合治療KOA是否能起到協同增效的作用？對比單用氨基葡萄糖或者單用獨活寄生湯是否存在優勢呢？

為此，本課題組檢索出符合標準的13篇文獻并進行Meta分析。13篇文獻均應用獨活寄生湯聯合氨基葡萄糖治療KOA,其中11篇文獻與氨基葡萄糖進行對比，在總有效率、VAS評分、WOMAC評分、CRP方面聯合治療組較單用氨基葡萄糖組有明顯優勢，差異具有統計學意義；但降低ESR方面，兩組相當。2篇文獻與獨活寄生湯組進行對比，聯合治療組的總有效率優于單用獨活寄生湯組，差異具有統計學意義。安全性方面，聯合治療組與單用治療組比較占有優勢，差異具有統計學意義。這表明獨活寄生湯與氨基葡萄糖聯合治療KOA的療效優于單獨應用氨基葡萄糖或者單用應用獨活寄生湯治療，獨活寄生湯與氨基葡萄糖聯合治療KOA中起到協同增效的作用。而且聯合治療組較單獨治療組不良反應發生率低，安全性更好。但上述研究中也存在諸多不足，比如：試驗設計不夠嚴謹，如隨機方法不恰當或未表述具體隨機方法；診斷標準不統一，13篇文獻就出現了5種診斷標準,其中5篇未采用通用的診斷標準；觀察療程不規范，比如最短為4周，最長1年；療效評價指標未采用國際公認的評價指標，13篇中僅2篇采用VAS疼痛評分，3篇采用WOMAC量表；13篇中僅7篇文獻提及不良反應，且有1篇描述不清。這些都影響了高質量循證依據的獲取。

鑒于目前臨床研究存在的不足，有必要在嚴謹的試驗設計下進行臨床觀察，比如統一診斷標準，規范療程，選用國際公認的評價指標，評估安全性等。若能進行多中心試驗研究或者采用能體現真實事件的隊列研究，則可以獲得更加全面的循證依據。同時也可開展具有中醫證候特色的療效評價指標，來體現中醫特色和療效。未來可設計嚴謹的隨機、雙盲、多中心臨床研究對照試驗，獲取高質量的循證依據，為中醫藥治療膝骨關節炎提供更多的客觀依據。