抗阿爾茨海默病中藥中國專利分析

1 概述

阿爾茨海默型癡呆(Alzheimer’s Disease，AD)是老年性癡呆的主要類型，占所有癡呆的60%～80%，是以記憶減退、認知障礙、行為異常和語言能力喪失為主要特征的慢性腦病，是21世紀世界醫療領域所面臨的重大挑戰[1-2]。

AD屬于中醫學“呆病”或“癡呆”范疇，其病因病機復雜。綜合文獻報道發現，目前認為AD病因主要為年老體虛、情志所傷、飲食失調、中毒外傷、久病遷延等，病機主要涉及虛、痰、瘀、郁等4個方面[3-5]。西醫對AD的病因認識包括遺傳學說、自由基學說、免疫學說、鋁中毒假說、膽堿能學說、病毒學說、超超載學說等理論，其發病機制涉及淀粉樣蛋白沉積假說、氧化應激假說、膠質細胞活化假說、炎癥與免疫假說、鈣穩態失衡假說、膽堿能假說、早老素假說等[6-8]。

目前世界范圍內對于AD的治療尚缺乏療效滿意的藥物。西藥治療多采用單一靶點，以對癥治療為主，療效局限且副作用多；中藥多靶點、多環節治療的特點可能比西藥單靶點治療在延緩病程及根治疾病方面更具有優勢[9]。

專利文獻在科技發展中占有重要的作用和地位，通過對專利文獻的分析能深入了解某技術領域的發展態勢、研發熱點、技術空白點等重要情報信息。因此，目前從專利文獻分析中尋找有效信息已經引起了學界的關注。本文通過前期調研發現，當前學界對治療AD中藥專利文獻分析的報道寥寥無幾，目前僅有的文獻報道內容分析只停留在現狀分析層面，相對局限，如僅進行了申請/授權趨勢、申請人、國家分布、制劑類型等方面的分析[10-11]；缺乏價值層面和深入的技術層面的分析，如價值度的分析、藥味的選擇、配伍形式、作用機理、技術發展趨勢等，研究結果缺乏對未來研究方向的引導性。

因此，本文基于incoPat專利檢索分析平臺，對抗阿爾茨海默病中藥的中國專利申請趨勢、合享價值度、專利權人類型、專利運營、技術功效、技術手段、技術發展趨勢等進行多維度的分析，旨在為中藥治療AD的技術研發和專利布局提供參考。

2 數據與方法

采用incoPat檢索分析系統，從標題、摘要中采用關鍵詞“阿爾茨海默 or Alzheimer”并限定IPC專利分類號為“A61K36/00 or A61K125/00 or A61K127/00 or A61K129/00 or A61K131/00 or A61K133/00 or A61K135/00”進行檢索，IPC對應分類如表1所示，檢索日期為2018年11月30日。將檢索的數據人工去噪后得到抗AD中藥中國專利數618件，且專利類型均為價值度和技術含量相對較高的發明專利。

表1 本文限定的IPC分類號

3 結果

3.1 專利申請數量的時間趨勢

抗AD中藥中國專利領域最早的專利由德國威廉施瓦布博士有限公司于2001年06月29日申請，申請號為CN01811943.3和CN01811942.5，題名分別為“苦參或山豆根提取物的治療用途”和“槐屬物種的提取物，它們的生產方法和用途”的兩件專利，目前均已經失效。該領域專利申請數量呈現逐年遞增的趨勢，其申請量的高峰期出現在2015年，達107件。

圖1顯示，抗AD中藥的中國專利申請起步較晚，始于2001年。

圖1 抗AD中藥中國專利申請數量的時間趨勢

3.2 專利價值

incoPat專利檢索分析平臺采用合享價值度指標統計專利價值，該指標主要依賴合享新創自主研發的專利價值模型實現。該專利價值模型融合了專利分析行業內最常見和重要的技術指標(如技術穩定性、技術先進性、保護范圍等20多個技術指標)[12-13]，設定指標權重、計算順序等參數，專利價值以評分的標準展示，評分標準分為1～10分，分值越高顯示專利價值越大。從圖2可以看出，抗AD中藥中國專利價值分布呈正態分布趨勢，低分專利(1～4分)和高分專利(8～10分)所占的比例均較小，專利價值集中分布于5～7分之間。

圖2 抗AD中藥中國專利合享價值度趨勢

3.3 專利申請人類型

在中國專利申請人中，企業、個人、大專院校所占比例相對較大，排第一位的是企業申請人(37%)。值得注意的是，“個人”和“大專院校”的所占比例之和(52%)超過了總申請人數量的一半，且總量遠大于企業申請人，說明個人和大專院校構成了抗AD中藥中國專利的主要申請主體，在抗AD中藥中國專利領域擁有大量核心技術。

3.4 專利運營情況

從目前該領域專利的申請主體和運營情況來看，與企業合作的申請數量、專利轉讓和許可數量都極低。在目前的618件專利中，與企業合作申請的數量僅16件，專利轉讓數量58件，許可數量僅5件。

3.5 專利技術構成

抗AD中藥中國專利的技術構成主要由傳統中藥復方、組分配伍、成分配伍、單味中藥有效成分/組分、單味中藥有效組分、單味中藥有效成分等技術方式構成。其中技術構成中排名第一和第二的分別為中藥復方(占42%)和單味中藥有效組分(占37%)，在其余的技術構成中，組分配伍占13%，成分配伍占1%，單味中藥有效組分/成分占2%，單味中藥有效成分的占5%。

3.6 技術功效

圖3顯示，抗AD中藥中國專利的藥物主要通過調控膽堿能神經系統、對抗氧化應激損傷、神經細胞保護、抑制Aβ淀粉樣蛋白、抑制膠質細胞活化或通過上述機制的聯合作用等達到治療AD的目的。除此之外，藥物還可通過改善AD的癥狀，如提高學習記憶能力、提高臨床有效率等方式，達到延緩AD進程的目的。其中，單味中藥有效組分主要通過調控膽堿能神經系統、增強學習記憶能力等機制，中藥復方主要通過增強學習記憶能力、提高臨床效果或其他未知機制等途徑達到治療或者延緩AD進程的目的。

圖3 抗AD中藥的技術功效

3.7 實施方式

基礎實驗、臨床實驗、臨床實驗與基礎實驗聯合等手段是抗AD中藥中國專利的主要實施方式。其中采用基礎實驗手段驗證藥物療效的專利所占比例最高(占61%)，其次為采用臨床試驗手段驗證藥物療效的專利(占15%)，僅7%的專利采用了基礎和臨床實驗聯合手段進行驗證。

此外仍有17%的專利未開展任何與對抗AD相關的基礎或臨床研究。

3.8 技術發展趨勢

從圖4可以看出，中藥復方、單味中藥有效組分仍然是近年來中藥抗AD常規采用的技術方法，而在單味中藥有效成分、組分配伍、成分配伍方面技術空白點較多，尚有較大的研發空間。

圖4 抗AD中藥的“年份-技術方法”趨勢

圖5顯示，技術效果上，目前大部分抗AD中藥的專利明確了藥物主要從增強學習記憶能力上改善AD癥狀，其次多重機制是大部分中藥對抗AD的作用機制，但仍有大部分專利未明確藥物治療AD的機制。

圖5 抗AD中藥的“年份-技術效果”趨勢

圖6顯示，基礎研究是目前中藥對抗AD研究采用的常規技術手段，其次為臨床研究。值得關注的是基礎與臨床相結合手段的采用仍然較為缺乏，并且尚有部分研究未明確提出研究手段。

圖6 抗AD中藥的“年份-技術手段”趨勢

從2001年抗AD中藥中國專利中第一件專利的產生至今，抗AD的中藥中國專利主要經歷了從傳統中藥復方、單味中藥提取物，向單味中藥有效組分/成分、中藥復方組分配伍、成分配伍，再到探索藥物非特定藥用部位新用途，以及大力發掘民族民間藥物等方向發展的研究趨勢。

3.9 主要中藥的使用頻率統計

由圖7可知，抗AD的中藥單獨或在復方中使用頻率最高的前3味中藥分別為石菖蒲、黃芪和川芎，它們是目前的研究熱點。

圖7 抗AD中藥使用頻率統計

4 討論

4.1 結論

本文研究結果顯示，抗AD中藥中國專利類型均為價值度相對較高的發明專利。抗AD中藥中國專利起步較晚，且抗AD中藥中國專利中首件專利申請人來自國外，說明我國研究者在中藥對抗AD的專利申請方面啟蒙意識較晚。在專利價值方面，抗AD中藥的專利合享價值評分大多數集中分布于5～7分，大于8分的專利數量并不多，即核心專利數量不多。影響專利質量的因素一般包括專利技術含量、技術穩定性、保護范圍等方面，說明在中藥抗AD領域研究者應該從上述方面加大投入與研究，努力提高專利價值。從專利申請人類型可以看出，雖然企業申請人占比例較大，但大專院校和個人申請人兩者之和占比例較高，構成了抗AD中藥中國專利的申請主體。在專利合作申請、轉讓、許可方面數量極少，說明該領域專利在轉化運營方面還有較大的發展空間。從專利的技術構成、技術功效、實施方式分析中可以看出，目前該領域的專利申請中，實施方式多采用基礎實驗進行驗證，技術構成上傳統的中藥復方和單味中藥有效組分所占比例較高，大多數專利的技術功效通過增強學習記憶能力、提高臨床效果或者其他尚需探索的未知機制達到治療或者延緩AD的目的。

4.2 存在的主要問題

4.2.1 對癡呆的分型不明確

本文研究結果顯示，雖然抗AD中藥的專利正逐步發展，但大多數研究在實施過程中缺乏對癡呆的中醫分型診治，未體現出中醫中藥的特色和優勢，且部分專利在權利要求方面過于寬泛，對AD的治療針對性不強。

4.2.2 臨床試驗實施中病例數未有明確標準

在采用臨床研究為實施方式的研究中，臨床病例不確切，多則上百例，少則只簡單描述了特定病例或者無病例數，使研究結果缺乏說服力。

4.2.3 缺乏基礎與臨床研究的有機結合

基礎研究是最常用的實施方式，但抗AD中藥領域中基礎研究與臨床研究相結合的實施方式甚少。基礎研究水平參差不齊，只有極少數專利針對AD的發病機制和藥物的作用原理進行了深入的機制研究，大部分專利只開展了簡單的定性研究，甚至有的并未從AD的發病機制或者癥狀改善方面開展，僅開展了相關度很低的部分基礎研究工作。

4.3 建議

首先，建議大專院校與企事業單位增強合作，提高研發實力，提高研究質量，以加快專利轉化運營步伐。其次，抗AD中藥領域研究尚需多手段結合進行療效的驗證，只有在作用機制和物質基礎研究方面結合當前研究熱點和藥物本身的特性進行突破，才能讓研究結果更具有可信度。最后，本文研究結果提示，民族民間藥物、傳統藥物非傳統藥用部位尚存在較多的技術空白點，研發者可將目光投向這些藥物的發掘。

5 結語

隨著人口老齡化的加劇，AD的發病率顯著增加，AD已成為了世界醫學的難題。本文研究結果說明，從中醫藥中尋找延緩AD癥狀或治療AD的藥物已經被國內外科研工作者所重視，且發展態勢良好。在抗AD中藥領域尚存很多技術空白點，也有許多待突破的技術點，期待本文能為后續的研究提供依據和思路，希望研發出價值度高、療效好、不良反應小的抗AD中藥，造福人類。