初發輕度高血壓患者內皮功能與左心室肥厚的相關性研究

諸國華 孫希鵬 唐 樺 華 琦

(首都醫科大學宣武醫院心臟內科，北京 100053)

左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是以心肌細胞肥大、心肌纖維化為主的心肌重構，病理表現為心室壁的增厚及心肌重量的增加，是原發性高血壓患者常見的靶器官損害。研究[1-2]提示，LVH是心臟事件致死、致殘及全因死亡的獨立危險因素。但其發生機制尚未完全明確。近年來，不少研究[3]表明，血管內皮功能異常在高血壓及其靶器官損害的發生、發展中起重要作用。但目前很少有文獻評估高血壓合并LVH的內皮功能障礙情況，因此本文旨在采用Endo-PAT評估高血壓伴LVH患者的內皮功能變化，并探討內皮功能障礙和LVH之間的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 入選和排除標準

回顧性分析2016年4月至2016年10月于首都醫科大學宣武醫院心臟內科就診的初發的原發性輕度高血壓患者共174例，其中男性81人，女性93人，平均年齡(49.64±12.57)歲，分為高血壓合并LVH組與高血壓無LVH組。所有患者均符合《中國高血壓防治指南2018年修訂版》[4]的原發性高血壓診斷標準：在標準大氣壓，未服用抗高血壓藥物情況下，非同日3次測量診室血壓，收縮壓(systolic blood pressure, SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)，和(或)舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)≥90 mmHg，同時最高收縮壓<160 mmHg，最高舒張壓<100 mmHg，即1級高血壓。排除標準：繼發性高血壓；高脂血癥；糖尿病；不穩定心絞痛、6個月的心肌梗死病變、心功能不全、心瓣膜病、心肌病、肺心病；嚴重心律失常；3個月內卒中病史；肝、腎功能異常[丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase， AST)超出正常值上限1倍或以上；肌酐超過正常上限]；外周血管疾病；甲狀腺功能異常；血液病；惡性腫瘤；感染性疾病。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集

記錄所有患者的性別、年齡、身高、吸煙史、既往病史等資料，并根據身高、體質量計算體質量指數(body mass index，BMI)，BMI=體質量/身高2，其中體質量單位為kg，身高單位為m。所有入選患者均在安靜狀態下測量血壓3次，每次間隔≥2 min，取其最接近的2次的平均值。

1.2.2 化驗檢查

所有入選患者禁食12 h后，在靜息狀態下坐位采集肘靜脈血，采用Beckman Coulter全自動生化分析儀行生化檢測，化驗項目包括ALT、AST、空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、肌酐(creatinine， Cr)、三酰甘油(triglyceride， TG)、總膽固醇(total cholesterol， TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C) 、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)等。

1.2.3 超聲心動圖檢查

由2名具有多年超聲心動圖檢查經驗的醫師應用飛利浦IE33超聲儀/S5-1成人探頭，測量患者左房徑(left atrium，LA)、主動脈竇部徑(aortic sinus diameter，AoRd)、右室舒張徑(right ventricular diastolic diameter，RVIDd)，舒張末室間隔厚度(interventricular septum depth，IVsd)、左室舒張徑(left ventricular diastolic diameter，LVIDd)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall depth， LVPWd)、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、二尖瓣E峰/二尖瓣A峰(E/A)等數據；根據Devereux修正公式，計算左心室心肌質量(left ventricular mass， LVM)、左心室心肌質量指數(left ventricular mass index， LVMI)。體表面積(body surface area, BSA)(m2)=0.006 1×身高 (cm)+ 0.012 8 ×體質量 (kg)-0.152 9；LVM(g)=0.8×{1.04×[(IVsd + LVPWd + LVIDd)3-LVIDd3]}[5]+0.6，其中，IVST、LVPWd、LVIDd的單位為cm；LVMI(g/m2)=LVM/BSA；LVH的診斷標準為LVMI≥115 g/m2(男性)，≥95 g/m2(女性)[6]。

1.2.4 內皮功能檢測

反應性充血指數(reactive hyperemia index， RHI)由非侵入性血管內皮功能檢測儀Endo-PAT2000(Itamar Medical公司，以色列)測得。患者取平臥位，休息30 min，患者雙手食指前端嵌套探頭，將標準袖帶束于左側肱動脈肘關節上2 cm處，使用配套計算設備為探頭充放氣，首先采集雙側食指5 min的基線張力數據，隨后袖帶充氣阻斷左側肱動脈血流5 min并同步采集雙側食指數據，最后將袖帶快速放氣，雙側食指同時采集快速放氣過程中增強的張力信號，由Endo-PAT軟件對阻斷前后信號幅度比值進行計算，再根據另一側對照數據對檢測結果進行修正，得出RHI。RHI≥1.67表示血管內皮功能正常，RHI<1.67 表示血管內皮功能異常[7]。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者的基本臨床資料比較

與高血壓不合并LVH組比較，高血壓合并LVH組的患者年齡更大，FBG更高，HDL-C更低，SBP更高(P<0.05)。兩組的性別、是否吸煙、BMI、腰臀比、肝腎功能、TG、TC、LDL-C、DBP、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、脈壓(pulse pressure，PP)等，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

2.2 兩組的內皮功能和超聲心動圖參數比較

與高血壓不合并LVH組比較，高血壓合并LVH組的RHI更低，內皮功能障礙(RHI<1.67)的比例更高，主動脈竇部徑、左室舒張徑更大，室間隔厚度和左室后壁厚度更厚，射血分數和E/A更低，LVM和LVMI更高(P<0.05)。兩組的左房徑、右室流出道相比，差異無統計學意義，詳見表2。

2.3 多因素Logistic回歸分析左心室肥厚的影響因素

采用多因素Logistic回歸分析，以年齡、BMI、SBP、MAP、FBG、HDL-C、LDL-C和RHI為自變量，結果顯示：年齡、BMI、RHI是左心室肥厚的影響因素，詳見表3。

表1 兩組患者基本臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinic characteristics between the two groups

表2 兩組患者內皮功能和超聲心動圖參數比較Tab.2 Comparison of endothelial function and echocardiographic parameters between the two groups

表3 多因素Logistic回歸分析左心室肥厚的影響因素Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis about the influencing factors ofleft ventricular hypertrophy

3 討論

內皮功能障礙定義為一氧化氮的生物利用率降低，一氧化氮在維持血管健康方面發揮多種作用，其中最重要的是調節血管舒縮[8]。內皮功能障礙涉及許多全身性疾病，是重要的心血管危險因素之一[9]。在原發性高血壓患者中，血壓升高導致的炎性反應、氧化應激等，造成內源性L-精氨酸/一氧化氮途徑缺陷，對外源性一氧化氮的反應性受損以及血小板源性一氧化氮的產生和生物利用度降低，使內皮舒張和收縮失衡[5]。高血壓患者的內皮功能異常對靶器官損害進展具有預測價值[3]。既往研究[10]提示，內皮功能障礙是LVH的獨立危險因素。更重要的是，有研究[11]顯示，隨著高血壓內皮功能障礙的改善，LVMI也顯著下降。目前有多種方式可評估內皮功能，包括直接、間接、侵入性和非侵入性技術。肱動脈血流介導的血管舒張(flow-mediated vasodilatation， FMD)應用超聲測量血流阻斷后血管內徑變化，是最常用的評估內皮功能狀態的非侵入性技術。但該技術需依托于專門的技術人員，重現性較差，在臨床應用中存在局限性[12]，而本研究采用的Endo-PAT方法也是一種無創性方法，由計算機自動分析計算得出RHI，具有較好的重現性。但目前很少有研究探究RHI與高血壓靶器官損害的相關性。一項國內研究[13]納入了317例高血壓病例，多因素Logistic回歸分析確定lg RHI(OR=0.001，95%CI：10-6～0.426，P=0.024)和lg 估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)(OR=0.009，95%CI：10-4～0.414，P=0.016)是高血壓患者合并LVH的獨立影響因素，與RHI和eGFR正常的高血壓患者相比，RHI和eGFR均降低的高血壓患者中左心室肥厚風險顯著增加(OR=4.629，95%CI：1.592～13.458，P=0.005)。在本研究中，入選患者時排除了高脂血癥、糖尿病、腎功能異常、降壓藥物應用等對左心室肥厚有影響的因素，通過比較顯示，相較于高血壓不合并LVH組，高血壓合并LVH組的RHI下降，內皮功能障礙(RHI<1.67)的比例升高，多因素Logistic回歸分析校正年齡等因素后顯示：RHI與左心室肥厚仍具有相關性(OR=0.230，95%CI：0.097～0.554，P=0.001)，即較高的RHI是初發輕度高血壓患者發生左心室肥厚的保護因素。這與既往研究[13]結論相一致。

目前內皮功能障礙和左心室肥厚之間的作用機制尚不明確。內皮功能障礙時，內皮舒張和收縮因子失衡，而內皮素-1是重要的縮血管物質，內皮素-1通過TGF-β信號傳導途徑，促進內皮間充質轉變并產生成纖維細胞，促進心肌纖維化和心肌肥厚[14]；內皮素-1還可通過激活各種信號轉導途徑引起心肌細胞鈣離子超載，促進DNA和蛋白質合成，加重心肌肥厚[15]。此外，之前也有臨床研究者[16]指出，在高血壓患者中，RHI與超敏C反應蛋白具有線性相關性，這也提示炎性反應也可能參與內皮功能障礙與左心室肥厚之間的作用途徑。

既往研究[17]證實部分常用降壓藥物有較為確切的改善高血壓患者內皮功能障礙的作用。如，血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑通過抑制腎素-醛固酮系統，增加組織和血漿緩激肽，介導一氧化氮、前列環素和內皮超極化因子等血管舒張物質釋放；鈣離子拮抗劑可直接作用于血管平滑肌細胞的電壓依賴性L-型鈣通道，減少細胞外鈣流入肌漿網，促進血管平滑肌細胞松弛[17]。除降壓藥物外，調脂藥物他汀類、降糖藥物磺脲類和四氫蝶呤也有臨床證據提示可改善內皮功能[5，18]。因此，對于高血壓患者，選擇藥物的時候，不僅需關注其降壓療效，同時應考慮其對內皮功能的影響，選用可改善內皮功能障礙的藥物，增加一氧化氮生成和利用，或可延緩高血壓患者的左心室重構[19-20]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為病例-對照研究，無法證明內皮功能障礙和與高血壓患者LVH的因果關系，未來可進一步行前瞻性研究，明確其關系。其次，本研究僅在一個中心調查了相對較少的輕度高血壓患者，可繼續增加樣本量，擴大入選人群。最后，筆者沒有記錄患者所有藥物使用情況，雖然未知，但RHI和LVMI的值可能在一定程度上受到某些藥物的影響。

綜上所述，本研究結果表明，在初發輕度高血壓患者中，RHI與左心室肥厚可能存在關聯，提示臨床工作者關注患者血壓水平和心腦腎等重要臟器損害的同時，也應關注高血壓患者的內皮功能。同時該研究提示我們，或許在將來基于更大樣本、更廣研究人群的臨床研究結果支持，可應用RHI作為評估高血壓患者重要靶器官和評價藥物靶器官保護作用的簡易參考指標。