心寶丸治療緩慢性心律失常的Meta分析

心寶丸的主要成分是洋金花、鹿茸、人參、附子、肉桂、冰片、人工麝香、三七、蟾酥等中藥材經提煉制丸而成[1]，具有溫補心腎、益氣助陽、活血通脈功效。組方中洋金花、蟾酥為二類毒性藥材，且蟾酥可拮抗洋金花毒副反應，對緩慢性心律失常、慢性心功能不全、缺血性心臟病和心絞痛等有良好的臨床療效。現代藥理學認為，心寶丸具有改善微循環，解除血管痙攣，舒張血管，降低血液黏度、正性肌力，興奮竇房結及抑制異位興奮點等作用[2]。本研究系統評價心寶丸治療緩慢性心律失常的療效，為臨床用藥提供循證醫學依據[3]。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 納入標準 研究類型為隨機對照試驗(RCT)；研究對象：診斷標準為病人有效心率<50次/min的各類心律失常，通過心電圖診斷為竇性心動過緩、逸搏或逸搏心律、病態竇房結綜合征、房室交界性心律、心室自主心律、傳導阻滯等[4]；干預和對照措施：對照組采用常規抗血小板、調脂、改善循環及營養心肌等治療；心寶丸組在對照組基礎上僅加用心寶丸。

1.1.2 排除標準 合并嚴重肝、腎功能不全病人；動物實驗研究、病例和綜述等；實驗設計不符合RCT規范、統計方法不合理；數據嚴重缺失或重復發表。

1.2 文獻篩選 由兩名獨立研究者分別按照上述標準篩選文獻，通過閱讀文獻篇名、摘要，排除不相關文獻，并通過閱讀全文對獲得文獻進一步評價，排除不符合標準文獻。出現雙方意見不統一時經第三方討論并協商，達成一致的文獻和數據納入研究。

1.3 文獻質量評價 采用改良Jadad量表[5]評價文獻偏倚情況，量表評分提示研究質量和可靠度，計分0～7分，0分排除，1～3分為低質量，4～7分為高質量。

1.4 資料提取 由兩名獨立研究者提取所需資料，并交叉核對，描述不明確或缺失數據，與原作者聯系后予以補充，數據缺失嚴重文獻予以排除。

1.5 評價指標

1.5.1 計數資料 臨床療效、心電圖療效。

1.5.2 計量資料 靜息時心率(heart rate，HR)、24 h平均心率。

1.6 檢索策略 計算機檢索中國知網(CNKI)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed、Cochrane Library等。檢索時間從建庫至2018年1月14日。文獻發表類型與語種不限。中文檢索詞：心寶丸、緩慢性心律失常、緩慢型心律失常、竇性心動過緩、病態竇房結綜合征、逸搏、傳導阻滯等。英文檢索詞：Xinbao Pill,bradyarrhythmia,bradycardia etc。

1.7 統計學處理 運用RevMan 5.3分析軟件進行Meta分析。首先進行χ2檢驗評估合并效應量之間異質性，若I2<50%，P≥0.1認為各研究間異質性可接受，使用固定效應模型進行分析；若I2≥50%，P<0.1認為各研究間有顯著異質性，使用隨機效應模型進行分析。二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)作為合并效應量，固定效應模型選用M-H(Mantel-Haenszel)法，隨機效應模型選用D-L法；連續性變量采用加權均方差(weighted mean difference，WMD)作為合并效應量，均以95%置信區間(confidence interval，CI)表示。Meta分析結果以森林圖表示，發表偏倚風險以漏斗圖表示。

2 結 果

2.1 納入文獻檢索情況 共檢索出相關文獻46篇，通過篇名和摘要近似篩選，根據排除標準剔除文獻4篇；對余下42篇文獻進行全文閱讀發現文章內容不符合標準文獻4篇、非RCT文獻8篇、未描述試驗納入和排除標準文獻1篇、實驗對象不符合納入標準的文獻7篇、1篇僅有摘要；最終排除文獻25篇，納入文獻21篇，納入臨床研究語言均為中文。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 本研究根據納入標準和文獻具體內容，最終納入的文獻數量為21篇。詳見表1。

表1 納入文獻基本特征

(續表1)

納入研究 樣本量(例) 心寶丸組對照組 干預措施 心寶丸組對照組療程結局指標不良反應張貴生等[12]20123231心寶丸+環磷腺苷葡胺+常規治療環磷腺苷葡胺+常規治療28 d臨床療效、心電圖療效、Holter無于青[13]20136060心寶丸+常規治療阿托品+常規治療3個月臨床療效、Holter7例出現惡心、食欲下降、頭暈等劉炎等[14]20144343心寶丸+常規治療常規治療4周臨床療效、心率無朱琳[15]20144847心寶丸+常規治療常規治療15 d臨床療效、Holter、心率、血壓無朱宏濤等[16]20145050心寶丸+常規治療阿托品+常規治療3個月臨床療效、Holter5例出現頭暈、惡心及食欲下降等冷雪峰[17]20155050心寶丸+常規治療阿托品+常規治療3個月臨床療效7例出現惡心、頭暈等夏秀等[18]20152020心寶丸+常規治療常規治療12周臨床療效、Holter療效、心率變異性10例出現輕微胃部不適,4例出現口干魏東風等[19]20154040心寶丸+常規治療常規治療12周臨床療效、Holter療效10例出現輕微胃部不適,4例出現口干羅云華[20]20157070心寶丸+常規治療阿托品+常規治療2周臨床療效、血紅蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、尿素氮無杜艷麗[21]20154242心寶丸+常規治療阿托品+常規治療10周臨床療效無高冶等[22]20163030心寶丸+常規治療常規治療2個月臨床療效、左室射血分數無張瑩瑩[23]20165050心寶丸+曲美他嗪+常規治療曲美他嗪+常規治療12周臨床療效、Holter無李得清[24]20164141心寶丸+曲美他嗪+常規治療曲美他嗪+常規治療臨床療效、心率無楊周靜[25]20173232心寶丸+常規治療阿托品+常規治療12周臨床療效2例過敏,1例惡心嘔吐朱立東[26]20173535心寶丸+阿托品+常規治療阿托品+常規治療2個月臨床療效、心率5例頭暈、惡心,2例食欲下降

2.3 文獻質量評價 全部納入文獻均為中文，研究實施地均在中國。隨機方案選擇中僅有2篇提及使用隨機數字表法，21篇均未描述隨機隱藏，3篇文獻描述盲法，其余文獻均未提及盲法，1篇文獻提及撤出與退出情況。以改良Jadad量表進行評估，最終得出高質量文獻5篇，低質量文獻16篇。詳見表2。

表2 文獻質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效 20篇納入文獻對臨床療效進行描述，分析可見各研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=69%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明心寶丸可明顯提高緩慢性心律失常病人臨床療效[RR=1.25，95%CI(1.14，1.37)，P<0.000 01]。若用優勢比(odds ratio，OR)作為合并效應量重新進行此項分析，發現20項研究無顯著異質性(P=0.14，I2=26%)。敏感性分析剔除2項[18-19]研究對象為竇性心動過緩研究，余下18項研究間無統計學異質性(P=0.13，I2=28%)，由此可見這2項研究結果為該分析的敏感因素。排除2項研究后，采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明心寶丸可明顯提高非單純竇性緩慢性心律失常病人的臨床療效[RR=1.23，95%CI(1.17，1.29)，P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2 心寶丸對緩慢性心律失常臨床療效的影響

2.4.2 心電圖療效 3項研究報道對心電圖療效的影響，結果發現3項研究間無顯著異質性(P=0.10，I2=56%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明心寶丸可明顯提高緩慢性心律失常病人的心電圖療效[RR=1.33，95%CI(1.10，1.61)，P=0.003]。詳見圖3。

圖3 心寶丸對緩慢性心律失常心電圖療效的影響

2.4.3 靜息時心率 共納入3項研究，分析發現研究間存在明顯異質性(P=0.000 9，I2=86%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果表明心寶丸可明顯提高緩慢性心律失常病人靜息時心率[WMD=3.01，95%CI(0.08，5.94)，P=0.04]。詳見圖4。

圖4 心寶丸對緩慢性心律失常靜息時心率的影響

2.4.4 24 h平均心率 共納入7項研究，2項[18-19]研究未提供數值，僅描述療效，未納入分析。5項研究分析發現研究間存在明顯異質性(P<0.000 01，I2=82%)，因此采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，表明心寶丸可明顯提高緩慢性心律失常病人24 h平均心率[WMD=6.23，95%CI(3.35，9.11)，P<0.000 1]。詳見圖5。

圖5 心寶丸對緩慢性心律失常24 h平均心率的影響

2.5 發表偏倚 通過漏斗圖分析心寶丸治療緩慢性心律失常的發表偏倚，選擇臨床療效指標，結果顯示以垂線為中心，研究文獻集中于左右，散布于可信區間指示線附近，上密下疏，未見明顯分離現象，發表偏倚可能性小。詳見圖6。

圖6 心寶丸治療緩慢性心律失常臨床療效的漏斗圖

2.6 安全性評價 納入的21篇文獻未描述病人出現明顯肝、腎功能異常，9篇文獻描述服用藥物后出現的不良反應，其中6篇出現30例頭暈、惡心癥狀；1篇出現2例煩躁、體溫升高，3例尿潴留；2篇出現20例輕微胃部不適；1篇出現2例過敏，1例嘔吐癥狀；有3篇出現8例口干，對照組4例出現不能耐受后停藥；上述癥狀除4例外均可耐受。說明服用心寶丸病人可能產生頭暈、惡心、尿潴留、胃部不適等不良反應，但大多數病人可耐受，無須停藥。

3 討 論

按照納入標準，高質量RCT研究需遵循臨床試驗隨機化原則，包括恰當的隨機序列產生方式和隨機隱藏及選擇合適盲法，并對病例脫落和試驗過程出現的不良反應進行詳細記錄，進而指導臨床實際應用，同時為Meta分析提供可靠資料，獲得真實的理論結果。本研究納入文獻整體質量偏低，在描述隨機方式、隨機隱藏、盲法和脫落內容上多有欠缺。

心寶丸主要成分是洋金花、鹿茸、人參、附子、肉桂、冰片、人工麝香、三七、蟾酥等中藥，具有溫補心腎、益氣助陽、活血通脈功效[27]。對心腎陽虛、心脈瘀阻引起的緩慢性心律失常、病態竇房結綜合征、慢性心功能不全、心肌缺血、心絞痛等病癥有較好的臨床療效。心寶丸成分中洋金花是方中君藥，洋金花活性成分硫酸阿托品可解除迷走神經對心臟的抑制，使心跳加快；氫溴酸東莨菪堿和莨菪堿能阻斷α1受體及m受體，增加細胞膜流動性，改善微循環，舒張血管壁，加速血液流動。洋金花具有拮抗兒茶酚胺作用，解除血管痙攣，舒張血管，降低后負荷，抑制異位起搏點。附子、人參皂苷、鹿茸具有提高正性肌力、興奮竇房結作用[1]。蟾酥具有強心、升壓作用，且可拮抗洋金花毒副反應。

緩慢性心律失常的診斷標準是心率<50次/min，因此24 h平均心率是觀察緩慢性心律失常病情程度的重要指標。本次Meta分析結果可見，心寶丸可明顯改善緩慢性心律失常病人臨床療效、心電圖療效、24 h平均心率。提示在常規治療基礎上加用心寶丸治療緩慢性心律失常可得到顯著療效，為臨床用藥提供循證依據。研究過程中出現的不良反應，可能造成頭暈、惡心、煩躁、尿潴留、輕微胃部不適、過敏、嘔吐、口干等，但病人均可耐受。

竇性心動過緩是緩慢性心律失常的常見類型，因此以RR作為合并效應量的分析過程研究間差異有統計學意義。評價24 h平均心率，剔除研究療程偏短，心寶丸組服用心寶丸療程僅為15 d。這兩種研究數量較少，無法進行亞組分析。

綜上所述，加用心寶丸改善緩慢性心律失常的臨床療效優于單純西藥常規治療。慢性心律不齊不同類型及2周左右的短期療效等資料不充足。本研究納入文獻質量偏低，且對療效評定標準不同，存在一定的發表偏倚，對隨機化、盲法描述較少，影響Meta分析的循證依據。今后應開展更多相關RCT研究，增加心寶丸治療緩慢性心律失常和心寶丸短期療效認識，為臨床應用提供可靠的循證醫學依據。