替格瑞洛和氯吡格雷在急性心肌梗死病人溶栓后PCI治療中的療效與安全性分析

抗血小板凝集治療(inhibition of platelet aggregation，IPA)是經皮冠狀動脈介入治療(PCI)圍術期和后續治療重要的一環，對PCI的療效和病人的預后有著較大影響。血小板P2Y12受體是抗血小板聚集的重要治療靶標，通過對P2Y12受體的抑制，可以阻斷其信號傳導和血小板活化過程；氯吡格雷和替格瑞洛均為血小板P2Y12受體拮抗劑，替格瑞洛在直接PCI治療中的療效優勢得到了多項研究和薈萃分析的驗證[1-3]，而二者在溶栓后PCI治療的療效與安全性差異尚不明確。本研究208例病人進行隨機對照試驗，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年4月—2016年4月于十堰市太和醫院就診的急性心肌梗死病人。納入標準：①綜合癥狀、心電圖和心肌酶譜等明確診斷為急性ST段抬高型心肌梗死；②發病時間明確，就診時距發病<12 h，預期首次醫療接觸(first medical contact，FMC)至PCI時間>120 min；③發病時間>12 h，但仍存在進行性癥狀和心電圖表現；④靜脈溶栓療效滿足間接指標(60～90 min內抬高的ST段回落50%，肌鈣蛋白峰值提前，胸痛癥狀明顯緩解和出現再灌注心律失常)。排除標準：①發病時間>24 h，或發病時間不明的病人；②既往有腦出血和不明原因卒中病史；③顱內血管畸形和惡性腫瘤；④嚴重出血傾向和存在活動性出血；⑤近期有嚴重顱腦損傷和手術史。共納入病人280例，采用隨機數字表法分為氯吡格雷組和替格瑞洛組，兩組病人基線資料比較差異無統計學意義，詳見表1。

1.2 治療方法 氯吡格雷組、替格瑞洛組在口服阿司匹林(拜耳藥業生產，批號：國藥準字J20080078)首次300 mg，100 mg/d維持治療的基礎上，氯吡格雷組治療氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司生產，批號：國藥準字J20130083)首次300 mg，100 mg/d維持替格瑞洛組給予替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司，批號：國藥準字H20120486)首次180 mg，90 mg/d維持。兩組病人均采用瑞替普酶(rt-PA)靜脈溶栓治療，溶栓完成后盡快(24 h以內)實施溶栓后PCI治療。術后繼續采用抗血小板、他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)以及β-受體阻滯劑等治療[4]。

1.3 隨訪 終點事件為主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular event，MACCE)，包括再發心肌梗死、支架內血栓形成和心血管相關死亡。次要事件為藥物相關不良反應。比較兩組病人PCI術后TIMI血流分級、左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、終點事件發生情況和藥物相關不良反應。

2 結 果

2.1 兩組PCI治療前后TIMI血流分級比較 PCI術后替格瑞洛組病人TIMI血流分級Ⅱ～Ⅲ級的比例顯著高于氯吡格雷組(99.29%與94.29%，P<0.05)。詳見表2。

2.2 兩組治療前后LVEF和LVEDD比較 治療后兩組LVEF均有明顯升高，LVEDD明顯下降；而替格瑞洛組的改善程度較氯吡格雷組更為顯著(P<0.05)。詳見表3。

2.3 兩組病人終點事件發生情況比較 替格瑞洛組和氯吡格雷組MACCE發生率分別為15.71%(22/140)和9.29%(13/140)，兩組的發生比較差異無統計學意義[HR=1.851，95%CI(0.928，3.636)，P=0.082]，詳見圖1 A。盡管兩組心血管死亡率比較差異無統計學意義(7.14%與2.86%，P=0.100)，但氯吡格雷組病人發生心血管相關死亡的風險為替格瑞洛組的2.66倍[HR=2.664，95%CI(1.033，7.332)，P=0.048]，詳見圖1 B。

表1 兩組病人基線資料比較

2.4 兩組病人相關不良反應的發生情況 氯吡格雷組和替格瑞洛組不良反應發生率分別為21.43%和16.43%，差異無統計學意義(P>0.05)；替格瑞洛組出血事件發生率顯著低于氯吡格雷組(5.71% 與12.86%，P=0.039)。詳見表4。

表2 兩組PCI治療前后TIMI血流分級比較 例(%)

與同組PCI術前比較，1)P<0.05；與氯吡格雷組PCI術后比較，2)P<0.05

組別例數時間LVEF(%)LVEDD(mm)氯吡格雷組140PCI術前44.81±9.8255.39±7.91PCI術后48.18±9.381)52.33±8.191)替格瑞洛組140PCI術前43.79±8.7556.38±8.22PCI術后52.43±9.171)2)49.37±5.011)2)

與同組PCI術前比較，1)P<0.05；與氯吡格雷組PCI術后比較，2)P<0.05

圖1 兩組病人終點事件發生情況比較

3 討 論

直接PCI是急性心肌梗死病人實施再灌注治療的最佳選擇，但受限于我國國情，急性心肌梗死的就診和醫療處理常出現時間延遲，首次醫療接觸(FMC)至進行PCI的時間常超過120 min，而多數基層醫院也不具備開展直接PCI的條件[5]。靜脈溶栓治療對醫療技術和醫療設備的要求較低，且多項研究顯示，進行溶栓后早期常規PCI的病人，其近期死亡率和遠期預后不劣于直接PCI治療[6]。抗血小板凝集治療對PCI治療的療效和安全性有著重要影響，選擇更好的抗血小板治療藥物，可以提高溶栓后PCI的效果，對我國基層醫院具有較高的現實意義[7]。

溶栓后PCI是判斷溶栓效果的最直接指標。本研究結果顯示，兩組病人TIMI血流分級已恢復至較好的水平，TIMI Ⅱ級及以上的比例接近70%；在PCI術后，TIMI Ⅱ級及以上的比例分別為99.29% 和94.29%，與治療相比具有明顯的提高，且替格瑞洛組明顯高于氯吡格雷組。術后無復流或血流緩慢是常見的PCI相關并發癥，其發生與血液高黏滯度、冠狀動脈痙攣和血栓形成有關，通過術前足量的雙重抗血小板治療以及術中導管內注入替羅非班、鈣離子拮抗劑和硝酸酯類藥物以及血栓抽吸，可以有效預防或減輕無復流，穩定血流動力學[8]；Zhunussov等[9]研究顯示，應用負荷量替格瑞洛和阿司匹林進行雙抗的病人，可以有效預防無復流的發生。

急性心肌梗死和冠狀動脈的低灌注對心功能具有嚴重損害，并造成心肌重構，從而進一步惡化心功能。本研究結果顯示，治療前病人普遍存在心功能低下(LVEF<50%)和左心室擴張的現象，而治療后LVEF得到了明顯的改善，左室舒張末期內徑也明顯縮小；血替格瑞洛組改善程度顯著優于氯吡格雷組。良好的冠狀動脈血流恢復可以促進心肌的逆向重構，改善受損的心功能；王海波等[10]為期6個月的研究顯示，應用替格瑞洛治療的病人心功能改善程度和心肌擬重構比例明顯高于氯吡格雷。再發心肌梗死、支架內血栓形成和心血管相關死亡等MACCE是影響PCI術后療效和病人遠期預后的最重要因素[11]。本研究結果顯示，替格瑞洛組和氯吡格雷組MACCE發生率分別為15.71%(22/140)和9.29%(13/140)，兩組比較差異無統計學意義(HR=1.85，P=0.082)。而分析兩組心血管相關死亡事件，盡管兩組心血管死亡率比較差異無統計學意義(7.14%與2.86%，P=0.100)，但氯吡格雷組發生心血管相關死亡的風險為替格瑞洛組的2.66倍(HR=2.664，P=0.048)。共納入1 862例STEMI病人的ATLANTIC試驗研究顯示，于院前或院內給予替格瑞洛180 mg負荷劑量治療，可以顯著降低病人PCI術后24 h內的相關不良事件[12]；而納入21 000例病人的PEGAGUS-TIMI 54研究顯示，在阿司匹林基礎上給予替格瑞洛(每次60 mg或90 mg，可每日2次)顯著降低PCI術后高危病人的主要不良心血管事件，其預防MACCE發生風險的效果明顯優于安慰劑組和氯吡格雷[13-14]。

抗血小板藥物常伴有一系列不良反應，嚴重的不良反應(如顱內和胃腸道大出血)是影響病人治療甚至導致病人死亡的重要因素[15]。本研究結果顯示，兩組病人不良反應總發生率比較差異無統計學意義，而替格瑞洛組出血事件發生率低于氯吡格雷組。此外，替格瑞洛組5例病人出現呼吸困難，表現為輕度的呼吸不暢或胸悶，發生于治療初期，經吸氧等治療后好轉，未退出治療。氯吡格雷是最早應用于臨床的血小板P2Y12受體抑制劑，但其拮抗血小板的力度偏弱，平均IPA不足60%；且氯吡格雷本身無抗血小板作用，需經過肝臟代謝后才能發揮作用因而起效較慢，首次口服300 mg后4～6 h才開始起效[16]。替格瑞洛是非前體藥物，無需經肝臟代謝后起效，口服30 min后IPA可達40%，2 h可達80%。同時，氯吡格雷對血小板P2Y12受體的抑制作用不可逆，在停藥后5～7 d以上血小板活性才能得到基本恢復，發生大出血事件或進行緊急手術時安全性較差[17]。替格瑞洛為可逆性P2Y12受體抑制劑，出血風險較低；此外，替格瑞洛還能夠增加冠狀動脈血流速度、改善外周動脈功能和抑制血管內壁增生，從而改善PCI術后病人的預后[18]。

綜上所述，與氯吡格雷相比，在急性心肌梗死病人溶栓后PCI治療中應用替格瑞洛能夠更好地恢復冠狀動脈血流，改善心功能，降低心血管相關死亡風險。