凝膠型99Mo-99mTc發生器研究現狀

周 賽，李 龍，劉宜樹

(成都中核高通同位素股份有限公司，四川 成都 610064)

99mTc因具有能量適宜的γ射線(140 keV)和半衰期 (T1/2=6.02 h)，而被廣泛應用于核醫學單光子發射計算機斷層顯像(SPECT)[1-2]。全球每年99mTc標記藥物用于核醫學診斷達3 000萬次以上，超過核醫學診斷的80%[3-4]。99mTc使用量最大的是美國，約占全世界使用量的44%，隨后依次是歐洲22%、日本12%、加拿大4%[5]。隨著SPECT/CT的發展以及多種99mTc標記的顯像劑被批準上市，預計未來99mTc在核醫學診斷領域仍將扮演重要的角色[6]。因此，如何保證和提高99mTc的穩定供應以滿足持續增長的市場需求，是目前面臨的一個重要問題。

99mTc由母體核素99Mo經過β-衰變(88.6%)生成。由于99mTc的半衰期只有6.02 h，目前全球主要以供應99Mo-99mTc發生器為主。使用單位每天通過用生理鹽水淋洗發生器來持續獲得99mTc[7]。在99mTc的使用過程中，因受99mTc標記藥物注射體積的限制[6]，洗脫液中99mTc的放射性濃度是決定99mTc發生器適用性的重要標準。而母體核素99Mo的比活度對發生器洗脫液中99mTc的放射性濃度有重要影響[8]。

全球商業化的99Mo-99mTc發生器主要有兩種。一種是裂變型99Mo-99mTc發生器，經235U(n,f)99Mo反應獲得無載體99Mo(比活度可達1014Bq/g)，以氧化鋁為柱填料吸附99Mo制備成裂變型發生器，經生理鹽水淋洗獲得高放射性濃度99mTc。1958年美國Brookhaven國家實驗室首次研發成功裂變型99Mo-99mTc發生器[9]。

裂變型99Mo-99mTc發生器具有柱體積小、淋洗峰窄、淋洗效率高等優點。但由于Al2O3對Mo(Ⅵ)的吸附能力有限，必須要求99Mo的比活度達到約1013Bq/g。全球裂變99Mo生產主要采用高濃235U靶料。出于核安全考慮，目前國際推行低濃235U生產99Mo技術。另外裂變99Mo的生產存在分離技術復雜、成本高，生產過程中會產生133Xe和131I等揮發性放射性核素、大量的中放液體和固體放射性廢物等諸多問題[10-11]。

另一種是凝膠型99Mo-99mTc發生器，其利用反應堆輻照98Mo，經98Mo(n，γ)99Mo反應獲得有載體的99Mo，其比活度較低(約1010Bq/g)。99Mo與Zr、Ti、Al等的化合物反應形成的鉬酸鹽膠體作為柱填料制備成凝膠型發生器。1968年Lieberman和Gemmill將98MnO3輻照75 h后，使用鋁柱對99Mo和99mTc進行了分離[9]。1981年Evans和Matthews 等[12]成功合成了可用于鉬锝分離的鋯鉬酸鹽膠體，并對其淋洗效率和其中鉬的溶解率進行了驗證。1987年Evans等[11]開發出了凝膠型99Mo-99mTc發生器，其99mTc的淋洗效率達到了80%～85%。隨后更多的學者對凝膠型99Mo-99mTc發生器展開了更為深入的研究[13-15]。

凝膠型99Mo-99mTc發生器的99Mo原料采用反應堆輻照98Mo生產，無需分離及純化，生產工藝簡單、成本低、產生的放射性廢物少。然而由于其反應截面只有約0.13 b，遠低于裂變反應235U(n,f)99Mo反應截面37 b，因此產生的99Mo的比活度只有裂變反應的萬分之一[16]。而且凝膠型99mTc發生器具有膠體上柱難度大、生產時間長、不能定量分裝、柱體積大、淋洗效率低、淋洗峰寬等缺點，嚴重影響了凝膠型99Mo-99mTc發生器的實際應用。裂變型與凝膠型99Mo-99mTc發生器的優缺點比較列于表1。

表1 裂變型與凝膠型99Mo-99mTc發生器的比較Table 1 Compartion of fission type and gel type 99Mo-99mTc generator

目前，全球范圍內供應的99mTc主要來源于裂變型99Mo-99mTc發生器，主要由澳大利亞、加拿大、歐洲、南非、俄羅斯等國家和組織批量供應裂變99Mo[16]。然而全球范圍內由裂變反應生產的99Mo的供應并不穩定，且由于裂變型99mTc發生器上述其他缺點，凝膠型99Mo-99mTc發生器作為裂變型99mTc發生器的補充而受到一定的關注。

本文對凝膠型99Mo-99mTc發生器的發展及現狀作了調研，包括反應堆生產99Mo和凝膠材料的研究進展，凝膠結構和凝膠組分等多種條件因素對凝膠型99Mo-99mTc發生器性能的影響，以及低比活度99Mo生產99mTc的研究進展等。

1 凝膠型99Mo-99mTc發生器的研究現狀

凝膠型99Mo-99mTc發生器主要以鉬酸鹽凝膠作為柱填料，目前開展研究的鉬酸鹽凝膠包括：鉬酸鋯、鉬酸鈦、鉬酸鈰、鉬酸鋁等[17-18]。凝膠型99Mo-99mTc發生器的構造示于圖1，它以99Mo與鋯、鈦、鈰、鋁等的金屬化合物反應形成的膠體作為柱填料，99Mo母體衰變生成99mTc，發生器經生理鹽水淋洗即可方便的得到高锝[99mTc]酸鈉注射液。凝膠型99Mo-99mTc發生器的生產流程示于圖2，主要包括98MoO3靶料堆內輻照獲得99Mo、99MoO3經過系列化學處理制成凝膠、凝膠干燥、破碎、漂洗、裝填等工序。

圖1 凝膠型99Mo-99mTc發生器Fig.1 the gel type 99Mo-99mTc generator

反應堆輻照天然或富集的98Mo生產的99Mo比活度低，利用其制備的凝膠型99Mo-99mTc發生器由于柱體積大，淋洗峰較寬且淋洗效率較低。在發生器使用后期，對一些需要較高濃度99mTc標記藥物的標記有一定影響。如何提高堆照99Mo的比活度、提高發生器淋洗效率等以滿足市場需求是當前主要研究方向。

圖2 凝膠型99Mo-99mTc發生器生產流程Fig.2 The production process of gel type 99Mo-99mTc generator

1.1 提高99Mo的比活度

早在上世紀60年代，利用中子俘獲通過98Mo(n，γ)99Mo反應生產99Mo技術已經發展起來，將天然氧化鉬(98Mo豐度：24.1%)在熱中子通量為1×1014n·cm-2·s-1的反應堆中輻照8 d后，99Mo的比活度約為1.6 Ci/g，遠低于裂變99Mo的比活度。即使增加輻照時間也不會明顯提高99Mo的比活度，這是因為98Mo熱中子俘獲截面只有0.13 b[16]。

一種提高堆照生產99Mo比活度的方法是使用高富集的鉬靶料(98Mo豐度98%)，可使99Mo比活度提高到6 Ci/g，但仍然低于裂變99Mo的比活度，且高富集的98Mo原材料成本相對較高，不利于商業化[16]。另一種生產高比活度99Mo的方法是使用超熱中子，98Mo的超熱中子俘獲截面為11.6 b。但關于這方面的研究較少，且不同文獻對其描述存在一定的差異，因此需要更多的研究以確定其在實際應用中的可行性[6,19-20]。Ryabchikov 等[21]使用共振中子輻照98Mo，98Mo(n，γ)的反應截面達到了0.7 b。

Szilard-Chalmers 反沖原子方法也可以提高99Mo的比活度。該方法是將98Mo制成含碳化合物，比如Mo(CO)6、[C4H3(O)—NC5H3)]2—MoO2以及納米鉬等，然后將該化合物溶于一氯甲烷、苯等有機溶劑。輻照后的靶料用pH為2～12緩沖溶液將99Mo從有機相中萃取出來，靶料再進行循環使用。文獻報道通過使用這種方法可以將99Mo的比活度提高1 000倍[16,22-23]。但關于該方法的文獻報道很少。

不同的靶料形式也會對99Mo的比活度產生一定的影響。一般有三種靶料形式：蓬松的MoO3粉末、壓緊的Mo金屬粉末以及Mo金屬顆粒。相較于MoO3粉末，壓緊的Mo金屬粉末或Mo金屬顆粒在指定的輻照空間內可以放置質量更多的Mo，容易獲得更高活度的99Mo[24]。然而MoO3粉末更易于溶解在堿性溶液中，后續處理更為簡單。

1.2 凝膠材料

另一類包括功能化的氧化鋁、鋯的聚合物(PZC)、鈦的聚合物(PTC)、高分子聚合物等。目前已發現很多材料對99Mo都有良好的吸附能力。例如PZC、PTC等材料對99Mo的吸附量很高，大于250 mg/g[8,12,30]。研究表明一些交聯的殼聚糖聚合物對99Mo也表現出良好的吸附能力[31]。Hasan[32]使用戊二醛交聯的殼聚糖聚合物對99Mo進行吸附，其吸附容量達到了600～700 mg/g。

1.3 凝膠的制備及影響因素

凝膠制備是生產凝膠型99Mo-99mTc發生器的關鍵，將直接影響發生器性能[33]。以鋯鉬酸鹽凝膠為例，鋯鉬酸鹽凝膠被認為是一種雜多酸HmZrMoxOz·nH2O，可被看作一種陽離子交換劑[34]。其制備過程一般是用氫氧化鈉溶解MoO3，再加入ZrOCl2，調節溶液pH并攪拌，形成白色鋯鉬酸鹽膠體，再經過濾、烘干、破碎、清洗等工序制成鋯鉬酸鹽凝膠，99Mo固定在不溶性凝膠之中。

對Mo的吸附能力強、優良的物理化學性能以及放射性穩定性高是判定優良凝膠的主要標準[35-36]。在凝膠的制備過程中多種條件因素都會影響凝膠的性能，比如凝膠中的鋯鉬比、溶液濃度和pH、介質、干燥條件、凝膠的結構等。Mostafa 等[29]的實驗表明：在氫氧化鈉和鹽酸體系中，鋯鉬摩爾比為1.3∶1、干燥溫度為100 ℃、膠體pH為5時凝膠性能最好，其99mTc淋洗效率為(86±2)%、99Mo漏穿率為0.001%、99mTc放化純度為97.5%。Davarpanah[18]將MoO3溶解在氫氧化鈉中，并加入等摩爾量的氫氧化鋯，用氫氧化鈉將溶液pH調節為4，最終在不同溫度條件下進行了干燥，結果表明按照以下干燥步驟得到的凝膠性能最好：100 ℃下2 h、90 ℃下2 h、70 ℃下5 h，其99mTc淋洗效率為78%、99Mo漏穿率為0.012%。其他文獻也對鋯鉬酸鹽凝膠制備進行了大量的研究[13,27-28,37]，不同文獻中凝膠制備方法和條件也不盡相同，很多凝膠都表現出良好的Mo吸附能力以及物理化學特性和放射性穩定性。

很多其他類型的凝膠也被開發出來，并表現出良好的性能。Sharbatdaran等[38]制備的硅鋯凝膠對99Mo的飽和吸附量達到了450 mg/g，其99mTc淋洗效率約為75%，99Mo漏穿率小于0.02%。通過將摩爾比為2∶1的鉬和鈰混合制成的鈰鉬凝膠，其99mTc淋洗效率約為(75.4±2.2)%，99mTc的放化純度為(97.3±0.8)%[2]。El-Amir等[4]制備了一種鈰碲鉬凝膠，摩爾比鈰∶碲∶鉬為1∶0.2∶1，其99mTc淋洗效率約為(77.8±3.0)%，99mTc放化純度為(96.5±1.3)%。另外，錫鉬凝膠、鈦鉬凝膠、鋁鉬凝膠等多種凝膠都被不斷開發出來[16,38]。

2 低比活度 99Mo生產99mTc的研究進展

目前，世界范圍內約90%的99Mo是通過高濃縮(93%)的235U在反應堆內的裂變反應產生的[39]，該方法生產出的99Mo比活度高達5 000～10 000 Ci/g，進而淋洗出高放射性活度的99mTc。但近些年來99mTc的供應并不穩定，而且幾個主要的用于生產裂變99Mo的反應堆都是上世紀50、60年代建造，已經接近使用壽命。另外高濃縮235U生產99Mo還受到核不擴散條約的限制[10]。因此，已經開展了利用238U和低濃235U來制備99Mo的研究。另外就如何生產和利用低比活度99Mo來生產出可用于醫學應用的99mTc進行了廣泛而深入的研究。

2.1 低比活度99Mo的生產

上述的凝膠型99Mo-99mTc發生器以反應98Mo(n，γ)99Mo為基礎實現。98Mo熱中子俘獲截面只有0.13 b。即使使用高富集98%的98Mo，99Mo比活度也只有6 Ci/g，遠低于通過裂變反應產生的98Mo[16]。通過使用超熱中子和共振中子，可以提高99Mo的比活度。

目前通過100Mo來生產99Mo已成為一個熱點。其中100Mo(n，2n)99Mo被認為是生產99Mo的一個可行選擇，受到廣泛的關注[31,39-42]。Gopalakrishna等[39]利用韓國放射醫學科學研究所(KIRAMS)的MC50回旋加速器產生的質子束撞擊Be靶產生平均能量為21.9 MeV和26.5 MeV的近似單能中子，再分別來轟擊100Mo生產99Mo，測得的反應截面分別為0.54和0.36 b。在Nagai的報道中[43]，中子通量為1013n·cm-2·s-1的反應堆中輻照100Mo靶材料198 h后，得到99Mo的比活度為79 GBq/g。利用100Mo生產99Mo的反應還包括100Mo(p，pn)99Mo、100Mo(d，p2n)99Mo，使用質子轟擊100Mo靶材料也可以直接獲得99mTc[6,41]。

2.2 99mTc發生器工藝的研究進展

目前對于使用低比活度99Mo的99mTc發生器的工藝研究主要包括四個方面：柱色譜法、電解法、升華法和溶劑萃取法[16]。

其中柱色譜法被認為是利用低比活度99Mo制備99mTc優良的方法，受到了廣泛的研究。該方法的研究方向主要有三個。第一是尋找對99mTc具有高選擇性和吸附量的吸附材料，例如美國Northstar公司的ABEC-2000樹脂對99mTc的分離效率達90%，且沒有99Mo的漏穿[44]。另一種陰離子交換樹脂Dowex-1×8對99mTc的淋洗效率也達到了78%～99%[45]。第二是尋找對Mo具有高選擇性和吸附量的吸附材料，上述的錫鉬凝膠、鈦鉬凝膠、鋁鉬凝膠都屬于這種材料，另外還包括納米晶體材料吸附劑和功能化的鋁材料等。第三是99mTc的濃縮，該方法是將99mTc吸附在吸附材料上，然后使用少量的淋洗液將99mTc淋洗出來，進而提高99mTc的放射性濃度[46]。

另外的三種方法中以溶劑萃取法研究較為廣泛。甲乙酮是一種優良的萃取溶劑，使用甲乙酮依次通過普通氧化鋁柱和酸性氧化鋁柱，再用鹽溶液淋洗，99mTc的淋洗效率約90%。但最終的99mTc溶液中含有少量的有機溶劑[47-48]。

3 總結

隨著市場對99mTc需求的不斷增加，凝膠型99mTc發生器作為裂變型99mTc發生器的補充而受到一定的關注。中國、印度、哈薩克斯坦、烏茲別克斯坦、越南、巴西和其他一些國家已經將凝膠型99Mo-99mTc發生器商業化。但獲得較高比活度的99Mo、提高淋洗效率依然是凝膠型99mTc發生器面臨的難題。目前多種陰離子交換樹脂和功能化的氧化鋁、活性炭等材料在這些方面表現出優良性能。隨著新材料和新方法的出現，凝膠型99mTc發生器的性能很可能得到進一步的提高。在將來裂變型99Mo-99mTc發生器原料99Mo供應緊張或短缺的情況下，凝膠型99mTc發生器有可能作為一種補充的方式投入市場。