中國放射性藥物制備的現狀及展望

張錦明，杜 進

(1.解放軍總醫院 核醫學科，北京 100853; 2.中國同輻股份有限公司，北京 100045)

放射性藥物是一類特殊的藥物，除具備藥物的特點外，還有放射性，利用其發射的射線進行診斷和治療。放射性藥物主要用于心肌顯像和心肌疾病的診斷、神經退行性疾病的診斷和惡性腫瘤的診斷、療效評價和治療等。國內許多文獻介紹了我國放射性藥物研究現狀和發展[1-3]，但對我國放射性藥物的制備狀況及展望介紹不多，本文主要簡介了我國放射性藥物制備的歷史及快速發展過程；分別從企業和醫療機構兩個方面介紹近年的放射性藥物發展狀況，對目前存在的問題提出了一些建議。

1 我國放射性藥物發展的初級階段(1956年至1988年)[4]

我國的放射性同位素研究與我國核醫學成立同步，開始于1956年，由肖倫院士任組長開創了放射性同位素的研制工作；1958年成功試制了24Na、32P、35S、60Co等33種放射性核素；同時從蘇聯進口32P、131I等放射性核素供醫療機構使用。1965年，中國原子能科學研究院成功國產化制備生產131I、32P、35S、51Cr、125I、169Yb、198Au等10余種醫用放射性核素及其制品，并成立放射性藥品生產企業，向醫療機構供應醫用同位素，并由國家藥典委員會制定了首個131I-碘化鈉溶液和32P-磷酸鹽溶液質量標準。1972年，我國已初步建成了適應當時醫療條件及需求的醫用放射性同位素及其制品生產線，批量生產并向醫療機構供應32P、35S、131I、198Au、堆照99Mo-99mTc及113Sn-113mIn發生器等醫用放射性同位素及其制品。

1975年國家頒布《中華人民共和國衛生部放射性藥品標準》，在此標準中，共收載15種放射性藥品標準。 1982年，衛生部執行“新藥審批”制度，131I膠囊(診斷)成為我國第一個被批準的放射性新藥。 1987年開始，為配合我國SPECT發展的需求，國內科研院所相繼開發了99mTc標記的MAA、MIBI、ECD、MDP等藥盒，并實現了產業化生產。同時，中國原子能科學研究院同位素所成功研制裂變型99Mo-99mTc發生器，并部分取代進口。中國核動力研究設計院建成了世界上第一條凝膠型99Mo-99mTc發生器的生產線，并用于DTPA、MIBI、MDP等藥盒的標記。

在此階段，醫療機構在放射性藥物的制備方面僅限于99Mo-99mTc發生器的淋洗及一些相對簡單的99mTc藥物標記制備。

由此可見，我國放射性藥物的研制與放射性同位素的制備基本同步，經歷了進口、自主研發、生產到自主創新的過程，并在此階段，初步建立了部分放射性藥物的質量標準，為企業的生產及患者的安全提供了安全保障。

2 我國放射性藥物發展的起步階段(1988年至2006年)

在前期30年發展的基礎上，我國企業以中國原子能科學研究院同位素所為基礎，成立了放射性藥物生產經營的企業，特別是裂變型和凝膠型99Mo-99mTc發生器的國產化，對推動我國99mTc標記藥物的研發及臨床應用起了非常大的作用。針對國內99mTc藥物使用量的增加和藥品質量的提高的需求，1993年從國外引進了即時藥物生產線，即99mTc即時標記藥物生產配送中心，相繼在北京、上海和廣州成立了生產企業，開啟了我國放射性藥物即時生產配送的新時代。1994年，中國原子能科學研究院成功研制30 MeV強流質子回旋加速器，開始批量生產加速器核素，包括正電子核素18F，標志我國正電子放射性藥物制備的開始，其制備的18F-FDG應用于我國自行生產的PET顯像儀，并隨著我國PET和PET/CT的引進，開始配送18F-FDG。從2006年開始，先后在北京、上海、廣州等城市建設多個18F-FDG配送中心。中國原子能科學研究院的18F-FDG于2004年獲得國家食品藥品監督管理局新藥證書，正式商業化供應國內市場。

此階段，醫療機構制備的放射性藥物仍以99mTc為主，但種類隨配套藥盒的數量增加，所有醫療機構可以制備心肌灌注顯像劑99mTc-MIBI和腦血流顯像劑99mTc-HMPAO、99mTc-ECD等，但在北京、上海和廣州等大城市，自行制備99mTc標記藥物的醫療機構數量隨99mTc即時標記藥物生產配送中心的成立下降。此階段新型99mTc標記放射性藥物研究較多，但臨床研究較少，僅個別單位開展了99mTc 標記抗體的臨床研究工作[5]。

1995年山東省引進了第一套回旋加速器及PET顯像儀器，用于制備18F-FDG并應用于臨床[6]；在國家大力堅持下，至1998年國內相繼引進5套完整的PET中心，布局于北京、上海和廣州，同期制備18F-FDG以供本單位使用。2002年以后，隨PET/CT的發展，由于企業供應18F-FDG能力有限，部分醫療機構開始向其他單位調劑，而醫療機構制備的正電子放射性藥物仍僅限于18F-FDG。2001年全國高能正電子成像會議，僅二個單位報道了11C-膽堿和11C-蛋氨酸的制備，并無臨床應用報告；但隨后各醫療機構開始11C-膽堿、多巴胺D2受體顯像劑11C-Raclopride、氨基酸顯像劑18F-FET、乏氧顯像劑18F-FMISO、腫瘤增殖顯像劑18F-FLT、5-羥色胺顯像劑18F-MPPF和中藥提取物如知母皂甙元等多種PET示蹤劑的制備及生物學研究[7-13]。少數醫療機構利用四類放射性藥品許可證的優勢，開展了Aβ淀粉蛋白顯像劑18F-FDDNP、腫瘤顯像劑18F-酪氨酸、多巴胺轉運蛋白顯像劑18F-FP-CIT等的制備及臨床應用研究[14-16]。PET采用組成生命的基本元素如碳、氮、氧等核素標記放射性藥物顯像，其標記的小分子化合物種類較SPECT顯像藥物更多，更有應用前途。

此階段放射性治療藥物的研發取得很大進展，國家食品藥品監督管理局批準了5個放射性治療藥物并供應臨床使用，如用于腫瘤骨轉移疼痛治療藥物來昔決南釤[153Sm]注射液(153Sm-EDTMP，國藥準字H20010679)、氯化鍶[89Sr]注射液(國藥準字H20041312)，用于腫瘤內植入治療藥物125I密封籽源(國藥準字H20041695)，放射性核素131I標記的單克隆抗體腫瘤治療藥物131I-美妥昔單抗注射液(國藥準字S20060064)，碘[131I]腫瘤細胞核人鼠嵌合單克隆抗體注射液 (國藥準字S20060061)，標志著我國在放射性治療藥物的制備與應用方面接近國際先進水平。

99mTc即時標記藥物生產配送中心的成立，改變了企業的經營模式和醫療機構的放射性藥物制備方式；同時，由于PET中心的引入，醫療機構的回旋加速器可制備短壽命的核素11C和18F等，為其自主研制開發應用新的放射性藥物提供了廣闊的舞臺，也為核醫學的發展注入了新的活力。

3 我國放射性藥物發展的快速階段(2007年至今)

隨著國民經濟的快速發展，2007年后我國的放射性藥物市場也迅速擴大。在原子高科、中核高通、南京安迪科、成都云克、上海欣科、上海科興、寧波君安等傳統放射性藥物研發生產企業的基礎上，北京智博、天津賽德、江蘇華益、東誠藥業等企業也開始進軍放射性藥物領域，促進了我國放射性藥物的發展。顯像和治療放射性藥物產業發展很快，2013年至2017年復合年增長率為10.6%， 2017年放射性藥物市場規模達到25.06億元， 2022年預期達65.12億元[17]。放射性藥物市場規模增長將吸引更多的資金投向放射性藥物市場。

在此階段，放射性藥物制備生產、質量控制等硬件設施及管理水平也取得長足的進步，中國放射性藥物生產企業已建成10余條GMP級放射性藥物生產線、30余個99mTc-即時藥物及18F-FDG藥物生產配送中心。隨18F-FDG被《中國藥典》正式收錄，我國正電子放射性藥物制備的質量標準也提高，與國外有一定的差距。目前我國放射性藥物企業僅提供18F-FDG一個正電子放射性藥物，而美國市場可供應6種正電子放射性藥物。2007年后，放射性藥物的審批速度明顯變慢，僅一個心肌灌注顯像劑99mTc-Tetrofosmin獲得批準上市，而放射性治療藥物沒有新增。

目前放射性藥物生產企業加大研發投入力度，新藥研發與申報工作一直在進行中，目前正在申報的部分單光子放射性藥品有多巴胺轉運蛋白顯像劑99mTc-TRODAT-1 、肝細胞受體顯像劑99mTc -GSA、腫瘤新生血管顯像劑99mTc-RGD和嗜鉻細胞瘤顯像劑131I-MIBG等，正電子放射性藥品有用于Aβ淀粉樣斑塊顯像劑18F-AV45及18F-AV1、新生血管顯像劑18F-阿法肽注射液等，而申報的放射性治療藥物更多，如骨腫瘤疼痛治療劑188Re-HEDP、用于結直腸癌等晚期消化道腫瘤治療的131I-愛克妥昔單抗、用于甲狀腺癌治療的131I-膠囊(治療)、前列腺癌骨轉移治療劑氯化鐳-223注射液(進口注冊)、用于肝癌介入治療的90Y玻璃微球(進口注冊)等。目前《中國藥典》收錄的放射性藥品列于表1。

醫療機構自行制備正電子藥物情況：到2005年，除放射性藥物生產企業的回旋加速器外，醫療機構自行制備正電子放射性藥物的回旋加速器超過50臺。為了規范醫院自行制備的正電子放射性藥物，國家藥品監督管理局牽頭，起草并印發了《醫療機構制備正電子類放射性藥品管理規定》(國食藥監安[2006]4號)，從正電子放射性藥品的制備環境、人員資質、環境和設備等多方面進行了約束，并明確規定了正電子放射性藥品管理采用備案制，醫療機構制備的正電子放射性藥品滿足本單位使用，如調劑需國家藥監局備案等；并制定了醫療機構制備正電子類放射性藥品的質量管理規范和省級藥監備案的12種放射性藥品，分別是：氟-[18F]脫氧葡糖(18F-FDG)、氟-[18F]氟化鈉(18F離子)、氮-[13N]氨水(13N-NH4+)、氧-[15O]水(15O-H2O)、碳-[11C]乙酸鹽(11C-Aceate)、碳-[11C]一氧化碳(11C-CO)、碳-[11C]蛋氨酸(11C-Methionine)、碳-[11C]膽堿(11C-Choline)、碳-[11C]氟馬西尼(11C-FMZ)、碳-[11C]雷氯必利(11C-Raclopride)、碳-[11C]甲基2-甲基酯(4-氟-苯基)托烷(11C-CFT)、碳-[11C]甲基哌啶螺環酮(11C-NMSP)，其中18F-FDG、18F離子、11C-乙酸鹽、11C-膽堿、11C-蛋氨酸、13N-氨離子等放射性藥品已有醫療機構通過省級備案，上述大多數正電子放射性藥品均應用于臨床研究和疾病診斷[18-20]。截止2017年，大陸醫療機構裝備回旋加速器近110臺，主要用于生產18F-FDG；有30%的醫療機構生產11C標記藥物，主要集中在碳-[11C]蛋氨酸等；有少數單位生產氮-[13N]氨水用于臨床研究與疾病的顯像診斷，個別醫療機構可以制備科研用的64Cu核素[21]。

表1 《中國藥典》收錄的放射性藥品Table 1 Radiopharmaceuticals in Chinese pharmacopoeia

此外，利用醫療機構的四類放射性藥品使用許可證，醫院開展了新型放射性藥品的研制及臨床應用研究，為下一步放射性藥品市場化作準備。目前有用于臨床研究的腫瘤診斷的單光子顯像劑：99mTc-HER2和99mTc-RGD-BBN、前哨淋巴結顯像劑99mTc-美羅華、前列腺癌顯像劑99mTc-PSMA[22-25]；正電子腫瘤顯像劑18F-膽堿，68Ga枸櫞酸，18F-谷氨酰胺；64Cu-抗體，雌激素受體顯像劑18F-FES，細胞增殖顯像劑18F-FLT，細胞凋亡顯像劑18F-ML-10，前列腺癌顯像劑18F-PSMA/68Ga-PSMA，新生血管顯像劑18F-RGD，腫瘤乏氧顯像劑18F-FMISO，受體顯像劑11C-PD153035，內分泌腫瘤顯像劑18F-DOPA等;Aβ淀粉樣斑塊顯像劑11C-PIB、18F-W372、18F-AV45，單胺囊泡顯像劑18F-FP-DTBZ等，轉移性去勢抵抗前列腺癌治療藥物177Lu-PSMA-617等[26-52]。這些新型放射性藥物在醫院內均通過倫理審批，在臨床上初步驗證其臨床顯像、診斷的效果。

在這些顯像劑和治療藥物中，通過臨床的篩選，必將有幾個藥物在下一個十年中承擔起診斷和治療的重任：(1) 以PSMA為代表的顯像劑，除了在前列腺癌原發及生化復發的診斷外，在腎透明細胞癌和乳腺癌的診斷中也將有較大的應用價值[53-54]，在其他腫瘤如肝癌、膠質瘤的壞死和復發的鑒別等方面也有很大潛力[55-56]，18F-PSMA能否成為下一個世紀分子，需要臨床進一步驗證；此外，基于PSMA的前列腺癌治療藥物仍將是研發的重點；(2) 在神經退行性疾病診斷和評價方面，美國已上市了3個Aβ淀粉樣斑塊顯像劑，但其臨床應用價值仍需要驗證；而基于tau蛋白的AD診斷藥物，如18F-MK6240表現了較好性能[57]，需要臨床進一步驗證。

與國外同期在研臨床顯像劑對比，盡管國內研究的數量和品種較多，但幾乎都是學習、模仿的產品，缺少自主知識產權的新藥，盡管腫瘤診斷劑68Ga-exendin-4和腫瘤治療劑177Lu-EB-PSMA-617在國內首先報道[58-59]，但也是與國外合作的產品，因此今后無論是科研院所、大學還是企業都需要在自主知識產權放射性藥物研發上加大投入。

4 存在的問題

我國的放射性藥物制備走過了60年歷史，放射性藥物的生產從化工廠走向了標準化的GMP，從最初的全部醫用核素、裂變型99Mo-99mTc發生器生產進口到目前《中國藥典》上收錄了近30種藥品，多數核素能國產化生產；醫療機構能自行制備多種單光子及正電子放射性藥物。但與歐美發達國家相比，不論在醫用核素的種類還是批準上市的品種仍有很大的差距。2017年全球放射性藥物銷售額達45億美元，美國占38%，歐洲占24%，我國僅占不到8%，與我國目前的經濟總量明顯不相稱。以目前使用較多的99mTc為例，其母體核素99Mo全球2017年用量50萬居里，美國年用量20～30萬居里，占全球50%以上，而我國年用量為1.2萬居里，僅占全球3%[17]。同時，我國存在明顯的地區差異，放射性藥物使用量主要集中在北京、上海及沿海發達地區，全國50%以上PET/CT設備主要分布在東部沿海地區[21]，東部地區在正電子放射性藥物研發、制備和使用方面有很大的優勢；而這些地區的99mTc藥物均由即時藥物生產中心供應，保證了放射性藥物質量，節省了藥物制備成本。

我國的核技術應用落后于西方發達國家，在放射性藥物方面更是落后，原因有以下幾方面。

(1) 放射性藥物市場規模小，應用不普及、需求不足。與普通藥物相比，我國放射性藥物體量很小，投入嚴重不足，國家層面在放射性藥物領域支持項目少。企業僅投資收效快的品種，對效益不好，即使有明顯診療效果的藥物也不申報，如131I-MIBG是一個特異性和靈敏度均高的放射性藥品，但由于其市場用量小多年無企業重視。

(2) 可供應放射性核素品種少，來源單一，大部分依賴進口。放射性核素是放射性藥物制備之根本。隨著國內反應堆老化、退役，同時國家科研任務重，醫用同位素生產只是輔助任務，不同單位協調困難，2008年后放射性核素生產幾乎全部停止，主要的醫用同位素原料基本依賴進口。近年來，中國工程物理研究院開展醫用核素研發生產，生產少量131I，一個反應堆難于形成規模、穩定商業供應，滿足全國市場需求。國內現有130余臺回旋加速器，主要進行18F生產，缺乏用于64Cu、67Cu、68Ge、89Zr、124I、225Ac等核素批量生產加速器及靶系統。對我國新型放射性藥物研發及制備的影響很大。

(3) 放射性藥物人才缺乏，研發投入不足，原創性藥物少。專業研發人才少，高水平領軍人才缺乏，難于滿足放射性藥物快速發展需求。大多數研發工作僅參考國外已有文獻，簡單重復，創新能力不強，原創性放射性藥物更少；放射性藥物企業多關注仿制藥開發，與科研院所、高校研發及臨床核醫學結合不夠，科研成果轉化慢，不能滿足臨床核醫學新的要求。

(4) 政策法規不完善，缺少具體技術指導原則。將放射性藥物與化學類普通藥物視同對待，如診斷用放射性藥物的長期毒性的數據研究與化學類普通藥物無區別，造成放射性藥物注冊申報難、成果轉化慢等。

5 措施和建議

(1) 加強基礎放射性藥物化學的研究，為我國新型放射性藥物的制備提供有力的工具。建議國家單獨設立放射性藥物申報類別并給與專項資金支持，發展我國自主知識產權的放射性藥物。

(2) 加強后備人才培養力度，為我國新型放射性藥物的制備提供保障。鼓勵建立校企協作的技術人才培訓基地，加速培養引進放射性藥物研發領軍人才。

(3) 整合放射性行業核心研發資源，鼓勵以企業作為放射性藥物研發生產主體，加強“產、學、研、用”合作，減少低水平重復，在新型放射性藥品取得突破；加快研發成果轉化，發揮其社會和經濟效益。

(4) 優化完善放射性藥品注冊審批及行業監管的法規，建議全面修訂《放射性藥品管理辦法》，設立放射性藥品審評專家委員會，建立放射性藥品上市許可人制度，并針對放射性藥品出臺更加適用的技術指導原則，鼓勵、支持、保護放射性藥物企業規范發展。

相信經過各方不懈努力，未來五至十年，我國放射性藥物的研發及產業發展將會出現嶄新的局面，產出一批具有國際領先水平的原創成果，形成若干具有國際影響力的精準放射性藥物，為臨床提供安全有效的放射性藥品，更好地為人類健康服務。