益生菌治療老年肺炎的臨床療效及其對炎性反應、細胞免疫功能的影響

胡明，李曉莉，甄鵬，陳亞利，沈寶征

老年肺炎病情進展快，常缺乏特異性呼吸系統癥狀，故易發生漏診、誤診。與中青年相比，老年人機體功能、免疫功能低下，因此老年肺炎發病率及病死率均較高［1］。目前，抗生素是治療肺炎的主要藥物，但其易引起患者腸道生態改變，進而促使疾病進展［2］。既往研究表明，益生菌制劑可有效調節腸道菌群，建立正常共生菌落，減輕潛在致病微生物對腸道的侵襲，降低局部病灶炎性反應及腸源性疾病發生率［3-4］。但益生菌在老年肺炎治療中的應用效果尚未明確。本研究旨在觀察益生菌治療老年肺炎的臨床療效，并分析其對炎性反應及細胞免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月—2017年3月首都醫科大學附屬北京潞河醫院感染性疾病科收治的老年肺炎患者120例，均符合《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［5］中肺炎的診斷標準，且年齡≥65歲。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組60例。對照組患者中男33例，女27例；年齡：65～69歲22例，70～74歲23例，≥75歲15例；婚姻狀況：已婚53例，未婚/喪偶7例；文化程度：小學及以下14例，中專17例，大專及以上29例；疾病嚴重程度［6］：輕度22例，中度32例，重度6例。觀察組患者中男32例，女28例；年齡：65～69歲22例，70～74歲21例，≥75歲17例；婚姻狀況：已婚55例，未婚/喪偶5例；文化程度：小學及以下13例，中專17例，大專及以上30例；疾病嚴重程度：輕度21例，中度35例，重度4例。兩組患者性別（χ2=0.032）、年齡（χ2=0.172）、婚姻狀況（χ2=0.371）、文化程度（χ2=0.052）及疾病嚴重程度（χ2=0.561）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經首都醫科大學附屬北京潞河醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 排除標準 （1）明確診斷為艾滋病病毒感染、結核菌感染者；（2）合并惡性腫瘤且近3個月內接受放療、化療者；（3）消化道結構不完整者；（4）對益生菌制劑過敏者。

1.3 治療方法 對照組患者采用常規治療，包括臥床休息、吸氧、糾正水電解質紊亂、補充熱量及蛋白質、規范的抗生素治療及化痰平喘治療等，伴有基礎疾病者給予針對性治療。觀察組患者在常規治療基礎上采用雙歧桿菌四聯活菌（杭州遠大生物制藥有限公司生產，國藥準字S20060010）治療，1.5 g/次，3次/d。兩組患者均連續治療2周。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，臨床療效判定標準［7］：治療后臨床癥狀明顯改善或消失，胸部CT檢查顯示肺部滲出/實變影明顯減少或消失為顯效；治療后臨床癥狀改善，胸部CT檢查顯示肺部滲出/實變影部分減少為有效；治療后臨床癥狀及體征無明顯變化甚至出現加重為無效。

1.4.2 肺功能指標 采用美能肺功能檢查儀檢測兩組患者治療前及治療2周后用力肺活量占預計值百分比（FVC%pred）、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred），并計算第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值（FEV1/FVC）。

1.4.3 腸道菌群 兩組患者均于治療前及治療2周后采集糞便進行便培養，計數腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌及真桿菌菌落數。

1.4.4 炎性因子及T淋巴細胞亞群 兩組患者均于治療前及治療72 h后采集靜脈血3 ml，3 000 r/min離心20 min（離心半徑15 cm），分離血清；采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清白介素2（IL-2）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，試劑盒均由SIGMA公司提供，嚴格按照試劑盒說明書進行操作；采用流式細胞儀檢測CD4+細胞分數、CD8+細胞分數及CD4+/CD8+細胞比值。

1.4.5 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=4.021，P＜0.01，見表1）。

2.2 肺功能指標 治療前兩組患者FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療2周后觀察組患者FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 兩組患者治療前及治療2周后肺功能指標比較（±s，%）Table 2 Comparison of index of pulmonary function between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

表2 兩組患者治療前及治療2周后肺功能指標比較（±s，%）Table 2 Comparison of index of pulmonary function between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

注：FVC%pred=用力肺活量占預計值百分比，FEV1%pred=第1秒用力呼氣容積占預計值百分比，FEV1/FVC=第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值

FVC%pred FEV1%pred FEV1/FVC治療前 治療2周后 治療前 治療2周后 治療前 治療2周后對照組 6058.37±10.29 60.82±11.38 44.01±6.07 46.32±0.92 55.30±6.07 57.22±5.24觀察組 6059.38±11.27 65.89±11.27 44.27±6.29 49.87±0.22 54.61±6.35 59.23±5.30 t值 0.541 2.602 1.098 29.070 1.108 2.089 P值 0.589 0.016 0.321 ＜0.01 0.271 0.039組別 例數

2.3 腸道菌群 治療前兩組患者腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、真桿菌菌落數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療2周后觀察組患者腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、真桿菌菌落數高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 炎性因子及T淋巴細胞亞群 治療前兩組患者血清IL-2、IL-6、TNF-α水平及CD4+細胞分數、CD8+細胞分數、CD4+/CD8+細胞比值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療72 h后觀察組患者血清IL-2、IL-6、TNF-α水平及CD+8細胞分數低于對照組，CD4+細胞分數、CD4+/CD8+細胞比值高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 不良反應 兩組患者治療期間均未發生明顯不良反應。

3 討論

近年來隨著我國人口老齡化社會進程加劇，老年肺炎的防治日益受到關注。老年肺炎患者治療期間使用大量抗生素可引起腸道菌群失調［7］，腸道黏膜屏障的完整性遭到破壞，最終導致腸黏膜損傷，炎性因子大量分泌并出現炎性癥狀［8］。益生菌是一類對宿主有益的活性微生物，目前益生菌制劑已廣泛用于治療多種疾病。因此，理論上補充益生菌有利于提高老年肺炎患者臨床療效。

表3 兩組患者治療前及治療2周后腸道菌群比較（±s，CFU）Table 3 Comparison of intestinal flora between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

表3 兩組患者治療前及治療2周后腸道菌群比較（±s，CFU）Table 3 Comparison of intestinal flora between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

組別 例數 乳酸桿菌 雙歧桿菌 腸球菌 真桿菌治療前 治療2周后 治療前 治療2周后 治療前 治療2周后 治療前 治療2周后對照組 60 8.58±0.34 8.91±0.27 9.33±0.47 9.99±0.55 7.91±0.89 8.11±0.47 7.23±0.54 8.12±0.78觀察組 60 8.47±0.53 9.48±0.54 9.48±0.51 10.67±0.61 7.99±0.78 8.99±0.66 7.37±0.62 8.99±0.76 t值 1.156 6.333 1.601 6.082 0.603 7.286 1.142 5.359 P 值 0.251 ＜0.01 0.150 ＜0.01 0.651 ＜0.01 0.256 ＜0.01

表4 兩組患者治療前及治療72 h后血清炎性因子水平及T淋巴細胞亞群比較（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory cytokines level and T-lymphocyte subsets between the two groups before treatment and 72 hours after treatment

表4 兩組患者治療前及治療72 h后血清炎性因子水平及T淋巴細胞亞群比較（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory cytokines level and T-lymphocyte subsets between the two groups before treatment and 72 hours after treatment

注：IL-2=白介素2，IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α

組別 例數 IL-2（ng/L） IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L）治療前 治療72 h后 治療前 治療72 h后 治療前 治療72 h后對照組 60 53.01±21.22 60.12±22.13 51.09±11.34 33.14±9.24 79.09±10.98 43.22±9.33觀察組 60 52.66±20.51 40.12±21.44 50.55±11.22 23.11±9.34 78.34±11.34 35.12±9.27 t值 0.081 3.266 0.227 5.121 0.319 4.131 P值 0.937 0.002 0.827 ＜0.01 0.715 ＜0.01+細胞比值治療前 治療72 h后 治療前 治療72 h后 治療前 治療72 h后對照組 34.42±7.32 43.30±8.94 15.46±1.33 14.68±3.19 1.43±0.65 1.62±0.87觀察組 35.18±7.26 51.56±8.38 14.54±1.41 11.34±2.85 1.51±0.59 1.90±0.84 t值 0.430 6.785 0.786 8.649 0.312 7.194 P值 0.668 ＜0.01 0.434 ＜0.01 0.756 ＜0.01組別 CD4+細胞分數（%） CD8+細胞分數（%） CD4+/CD8

本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效優于對照組，治療2周后FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC高于對照組，提示益生菌治療老年肺炎的臨床療效確切，能有效改善患者肺功能，分析其原因可能為益生菌制劑能有效減輕患者腸道局部炎性反應，故炎性因子隨血液循環進入肺臟的可能性降低，進而減輕肺毛細血管及肺泡損傷［9］。

李煥瓊等［10］研究表明，短期使用抗生素可有效緩解腸道感染，減輕臨床癥狀，但長期使用抗生素可導致腸道菌群失調，加重患者病情。本研究結果顯示，治療2周后觀察組患者腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、真桿菌菌落數高于對照組，提示益生菌能有效改善老年肺炎患者腸道菌群，分析其原因主要如下：益生菌可有效降低患者腸道pH值，通過營養競爭、占位及產生細菌毒素作用而抑制細菌生長，進而維持腸道固有菌群；此外，益生菌還可促進腸道雙歧桿菌等益生菌有效繁殖［11］，且益生菌產生的生物膜能有效抑制有害菌繁殖。

羅霞等［12］進行的動物實驗表明，隨著小鼠腸道菌群失調程度加重，腸道益生菌定植作用明顯減弱，IL-2、IL-6、TNF-α等炎性因子水平明顯升高，提示腸道菌群失調與炎性反應有關。本研究結果顯示，治療72 h后觀察組患者血清IL-2、IL-6、TNF-α水平及CD+細胞分數低于對照組，CD+84細胞分數、CD4+/CD8+細胞比值高于對照組，提示益生菌能有效減輕老年肺炎患者炎性反應，改善細胞免疫功能，分析其作用機制主要如下：益生菌大多為革蘭陽性菌，其細胞壁主要成分肽聚糖、多糖及脂磷壁酸具有較強的免疫刺激作用，可通過與巨噬細胞、內皮細胞及光滑肌肉細胞相互作用而發揮抗炎作用［13］；益生菌與上皮細胞相互作用后菌體被內化，與消化道固有膜中的抗原呈遞細胞、巨噬細胞及樹突細胞相互作用而促進細胞免疫功能。本研究結果還顯示，兩組患者治療期間均未發生明顯不良反應，提示益生菌治療老年肺炎的安全性較高。

綜上所述，益生菌治療老年肺炎的臨床療效確切，能有效改善患者肺功能、腸道菌群及細胞免疫功能，減輕炎性反應，且安全性較高。