左西孟旦在非體外循環下冠狀動脈旁路移植術圍術期中的心肌保護作用

杜亞龍，朱繼先

(1.新鄉醫學院第五臨床學院，河南 新鄉 453003； 2.新鄉市第一人民醫院心胸外科，河南 新鄉 453000)

冠心病以突發性及高致死率引起人們的重視。其主要發病機制是因血管內皮的破壞、脂質代謝的異常，導致冠狀動脈內粥樣硬化至狹窄或阻塞，心肌急性缺血、缺氧壞死。近年來，針對內科治療無效或支架無法置入的患者，非體外循環下冠狀動脈旁路移植術(off-pump coronary artery bypass grafting,OPCABG)以其對心臟打擊小、全身炎癥反應小、對血液成分破壞少等優勢成為主流術式[1-2]。然而，手術的創傷、術中的低壓低灌注及心肌的缺血再灌注損傷仍不可避免，如何有效減少圍術期患者缺血心肌保護是心外科醫師研究的熱點[3]。左西孟旦為西孟坦的光學異構體，腸道吸收，利用度高。代謝產物主要經過尿液、膽汁排出[4]。至今，臨床大多為靜脈給藥，有效作用時間為75～78 h至1周。術前24 h給藥，能有效改善圍術期心功能。與傳統正性肌力藥物不同，左西孟旦作為Ca2+增敏劑類藥物，以不增加心率、心肌耗氧量，不提高細胞內的環腺苷酸及Ca2+水平為前提，特異性與心肌肌鈣蛋白C結合，增強對Ca2+的敏感性，增強心肌收縮力[5]；在改善心臟輸出量的同時，激活平滑肌中ATP依賴性的K+通道，擴張靜脈、動脈和腦血管，降低心臟前后負荷；同時擴張冠狀動脈并改善血流[6-7]，進一步改善心肌細胞的缺血缺氧狀態。其正性肌力作用在老年急重癥患者行冠狀動脈旁路移植術中有預調節作用[8]，可以安全、有效改善患者心臟功能，提高行OPCABG的可能性，降低死亡風險[9]。目前關于左西孟旦在OPCABG圍術期心肌保護中應用的報道較少，本研究對其在OPCABG圍術期心肌保護作用報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年8月至2018年8月于新鄉市第一人民醫院行OPCABG的患者46例，根據治療方法分為試驗組和對照組，各23例。納入標準：年齡45～70歲；左心室射血分數30%～50%；冠狀動脈造影結果證實兩支以上冠狀動脈狹窄超過70%；擇期單一行OPCABG；紐約心臟病學會心功能分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標準：術前半年內腦梗死、腦出血病史；術前1個月內新發心肌梗死；血液疾病；同期合并其他心臟手術；兩次以上心臟手術；術前存在心源性休克及應用主動脈內氣囊反搏術治療。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2方法 兩組患者于術前均給予常規對癥治療，口服或靜脈給予硝酸酯類藥物擴張冠狀動脈；術前1周停用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板類藥物，改用低分子肝素抗凝；他汀類藥物降脂；β受體阻滯劑等藥物穩定心率；單種或聯合用藥降壓(如合并高血壓病)、降糖(如合并2型糖尿病)等治療。同時，術前24 h內試驗組給予左西孟旦(成都圣諾生物制藥有限公司生產，批號：170701)首次10 μg/kg溶于5%葡萄糖溶液1 h靜脈泵入，后以0.1 μg/(kg·min)計算給藥劑量溶于5%葡萄糖溶液并于后續23 h靜脈泵入；對照組則以相同的靜脈泵入速度給予等同劑量的5%葡萄糖溶液。

試驗組、對照組術前準備相同，均采用鹽酸嗎啡注射液10 mg于術前30 min皮下注射，平車推入手術室，在平復患者情緒同時行左側橈動脈穿刺并連接有創血壓監測，患者取仰臥位，快速誘導并氣管插管，右側頸內靜脈或右側鎖骨下靜脈穿刺置管，開放靜脈通路，持續給予心電監護，有創動脈血壓監測，肢體末端血氧飽和度監測等，胸部正中開胸，將左側乳內動脈充分暴露并游離，同時以傳統術式游離大隱靜脈，肝素化后，斷開乳內動脈，保持激活全血凝固時間至300 s以上，打開心包，探查病變血管，一次性血管固定器固定病變冠狀動脈，充分暴露視野，依次吻合靶血管。旁路移植完畢，靜脈給予魚精蛋白中和肝素，止血，放置引流管，鋼絲固定胸骨，逐層次縫合胸部切口，同期下肢切口予以逐層縫合，術畢送外科重癥醫學科。

1.3觀察指標 兩組分別在切皮前(T1)、血管橋建立后即刻(T2)、術后4 h(T3)、術后12 h(T4)、術后24 h(T5)5個時間點采取患者右側頸內靜脈或右側鎖骨下靜脈靜脈血，即刻送往實驗室，以檢測心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、肌酸肌酶同工酶(creatine kinase isoenzymes-MB,CK-MB)及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平。其中CK-MB的檢測以酶速率法(37 ℃)測定；cTnI以其檢測試劑盒(批號：02789602)利用免疫色譜法測定；SOD以長春匯力生物技術有限公司提供的試劑盒(批號：S0101)，按使用說明書對SOD活性進行測定；OPCABG前后采用心臟彩色多普勒超聲心動圖(儀器型號:PHILIPS EPIQ7C)測得左心室舒張末期內徑及左心室射血分數。

2 結 果

2.1兩組基本臨床資料比較 兩組年齡、體重、性別及高血壓、糖尿病比例比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組行OPCABG患者一般資料比較

OPCABG：非體外循環下冠狀動脈旁路移植術；對照組：常規藥物治療；試驗組：常規藥物加左西孟旦治療；a為χ2值，余為t值

2.2兩組心肌損傷標志物的比較 對照組cTnI、CK-MB在T1至T5呈上升趨勢，試驗組cTnI、CK-MB在T1至T4上升，T5降低，且對照組上升速度更快(P<0.05)，兩組SOD在T1至T4降低，T5上升，但對照組下降速度更快(P<0.05)。兩組在組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

cTnI(μg/L)T1T2T3T4T52319±640±1059±1168±1375±132315±630±942±854±1146±11 F=111.921P<0.001 F=164.393P<0.001 ·F=9.513P<0.001CK-MB(U/L)T1T2T3T4T52323±345±669±10130±12153±192320±331±744±689±1382±12 F=493.229P<0.001 F=796.047P<0.001 ·F=75.793P<0.001SOD(μU/L)T1T2T3T4T523169±14103±1674±1189±1395±1723158±15139±1197±16121±16125±14 F=110.499P<0.001 F=195.961P<0.001 ·F=20.612P<0.001

OPCABG：非體外循環下冠狀動脈旁路移植術；cTnI：心肌肌鈣蛋白I；CK-MB：肌酸肌酶同工酶；SOD：超氧化物歧化酶；T1：切皮前；T2：血管橋建立后即刻；T3：術后4 h；T4：術后12 h；T5：術后24 h；對照組：常規藥物治療；試驗組：常規藥物加左西孟旦治療

2.3兩組OPCABG前后左心室舒張末期內徑及左心室射血分數比較 術后1周，兩組左心室舒張末期內徑均降低，左心室射血分數均升高，試驗組左心室舒張末期內徑低于對照組，左心室射血分數高于對照組，兩組左心室舒張末期內徑在組間、組間·時點間交互作用比較差異無統計學意義(P>0.05)，在時點間比較差異有統計學意義(P<0.05)，兩組左心室射血分數在組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，在時點間、組間·時點間交互作用比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

(mm)(%)2353.6±5.649.7±3.843.3±4.648.7±3.22352.3±6.046.4±4.741.3±3.451.4±4.7F=3.280P=0.084F=0.915P=0.349F=52.465P<0.001F=362.131P<0.001·F=2.044P=0.167F=10.382P=0.004

OPCABG：非體外循環下冠狀動脈旁路移植術；對照組：常規藥物治療；試驗組：常規藥物加左西孟旦治療

3 討 論

冠狀動脈旁路移植術自1964年誕生至今已有50余年的歷史，相較于體外循環下冠狀動脈旁路移植術的心臟打擊大、血液成分破壞多、大量的炎癥介質釋放等缺點，OPCABG已成為主流術式。但術前患者一般情況及心功能差，術中血液成分的丟失、胸廓穩定性的破壞、心肌的缺血再灌注損傷、全身各個臟器的低血壓低灌注等，及術后的疼痛，活動量下降等均會使患者的心功能進一步惡化，降低患者的生存率。左西孟旦的圍術期應用可增強術前患者的心功能，增加患者手術的可能性；術中通過減輕氧自由基等物質的釋放，有效降低心肌缺血再灌注損傷，發揮心肌保護作用；術后降低前后負荷，冠狀動脈及腎動脈等臟器的血流量增加，患者心功能有效改善，內環境得到穩定，促進術后恢復。

心肌的缺血再灌注損傷是近年來心外科醫師討論的重點，目前認為梗阻的冠狀動脈在旁路移植術后，雖然為缺血缺氧的心肌細胞帶來了氧供，但因缺血、缺氧及酸性代謝產物的堆積，再灌注區域的心肌細胞乙酰膽堿酶活性下降，致使乙酰膽堿大量堆積于突觸后間隙，促使鈣離子內流；同時鈣離子亦可通過迷走神經突觸的鈣離子通道，進入突觸并促進乙酰膽堿的釋放；兩者相互影響，加重心肌的缺血再灌注損傷。心肌缺血、缺氧時，心肌細胞內的抗氧化酶的大量喪失，促進再灌注時氧自由基的大量釋放，非選擇性地激活冠狀動脈血管內皮細胞及心肌細胞膜上的蛋白水解酶，造成細胞各種膜結構的破壞及膜上各種離子泵的功能紊亂；細胞內代謝紊亂，酸性物質的大量堆積，鈣離子的轉運障礙，內質網及線粒體的崩解至大量鈣離子的釋放，均使細胞內鈣離子的大量堆積。鈣離子是心肌缺血再灌注損傷的中介體，其內流偶聯了乙酰膽堿及氧自由基的釋放。因此，鈣離子超載既是心肌缺血再灌注損傷的結果，又是心肌缺血再灌注損傷的原因。左西孟旦在改善心功能的同時，可通過開放KATP通道，預防鈣超載并穩定細胞的各種膜結構，減少氧自由基的產生，增強心室與動脈的偶聯，從而達到對心肌缺血再灌注損傷的保護作用[10-14]。已有相關實驗證實在心肌保護的同時，左西孟旦開放了ATP敏感的鉀離子通道，擴張終末動脈，增加了腎臟的灌注量，起到腎保護的作用[15]。

冠狀動脈旁路移植術后，低心排血量、心房顫動等并發癥嚴重影響患者的生存率，增加住院費用、平均住院時間等，左西孟旦的心肌保護作用及強心作用可有效控制患者的心力衰竭[16]，減少患者心房顫動的發生風險[17]，明顯減少術后其他血管活性藥物的應用，縮短患者氣管插管時間、ICU停留時間及平均住院時間，減輕患者及家屬的經濟負擔[18]，改善患者的預后[19]，降低患者病死率[20]。本研究結果顯示，兩組患者的cTnI、CK-MB水平均明顯增高，術中心肌細胞卻存在缺血再灌注損傷，心功能進一步惡化，但試驗組增長幅度明顯低于對照組；各個時間點，兩組患者的SOD水平均降低，但試驗組減低幅度明顯低于對照組；術前及術后1周心臟彩色多普勒超聲心動圖結果顯示，OPCABG可有效改善冠狀動脈的血供，促使心功能的恢復，但左西孟旦的應用提高了心功能恢復的程度。因此，左西孟旦在OPCABG圍術期的應用可發揮心肌保護作用。