不同劑量氫嗎啡酮復合舒芬太尼用于小兒術后靜脈自控鎮痛的效果比較

張 文，陳 莉，劉俊霞，劉 磊

(安徽省兒童醫院麻醉科，合肥 230051)

小兒發育性髖關節脫位主要是髖臼、股骨近端和關節囊等均存在結構性畸形而導致關節的不穩定，直至發展為髖關節的脫位[1]。臨床一般應用發育性髖關節脫位矯正術進行治療，手術治療復雜，創傷較大，易導致術后難以忍受的劇烈疼痛。兒童術后疼痛是一個廣泛存在并被低估的問題，術后鎮痛不足廣泛存在，圍術期的恐懼、焦慮也會進一步放大術后疼痛，未經充分治療的嚴重疼痛對兒童的生長發育具有顯著的長期影響[2]。氫嗎啡酮為半合成嗎啡類衍生物，通過激動內源性μ受體產生鎮痛作用，在國外廣泛應用于小兒術后中、重度急性疼痛以及腫瘤患兒爆發性疼痛的治療[3]。國內關于氫嗎啡酮用于小兒術后鎮痛的研究較少。已有文獻研究了不同劑量氫嗎啡酮在術后鎮痛中的臨床效應[4]。目前尚缺乏氫嗎啡酮與舒芬太尼聯合用藥的量效方面的研究。本研究擬觀察不同劑量氫嗎啡酮復合舒芬太尼用于小兒術后靜脈鎮痛的臨床效果，為臨床提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年3—11月安徽省兒童醫院收治的擬全身麻醉下行發育性髖關節脫位矯正術患兒60例，美國麻醉醫師協會分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡2歲至5歲10個月，體重9.5～24.0 kg。納入標準：患兒均符合發育性髖關節脫位的診斷標準[5]，且均進行手術治療。排除標準：患兒合并其他系統性疾病、藥物過敏史及阿片類藥物使用史。上述患兒依據處理方法不同分為H1、H2、S組，每組20例，3組患兒性別構成、年齡、體重比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經安徽省兒童醫院醫學倫理委員會批準，患兒家長均簽署知情同意書。

1.2麻醉方法 患兒術前常規禁食6～8 h、禁飲2～ 3 h。 于病房開放外周靜脈通路。 入室后靜脈注射咪達唑侖0.1 mg/kg、鹽酸戊乙奎醚0.01 mg/kg，常規監測無創血壓、心率、心電圖、血氧飽和度。全身麻醉誘導依次靜脈注射丙泊酚2～3 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.4μg/kg、順式阿曲庫銨0.1 mg/kg、地塞米松0.02 mg/kg(最大劑量10 mg)，插入氣管導管或置入可彎曲喉罩。采用壓力控制通氣模式機械通氣，吸氣壓力10～15 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，呼吸頻率15～22次/min，吸呼比1∶1.5～2，維持呼吸末二氧化碳分壓35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，新鮮氣流量2 L/min。術中持續吸入七氟烷2%～3%、靜脈泵入瑞芬太尼0.25～0.5 μg/(kg·min)，丙泊酚3～5 mg/(kg·h)，右美托咪啶0.25～0.5 μg/(kg·h)進行麻醉維持，術中維持無創血壓、心率波動范圍±20%。3組患兒均于手術結束前15 min靜脈推注舒芬太尼0.1 μg/kg，連接靜脈鎮痛泵行自控靜脈鎮痛泵鎮痛。術畢停止吸入七氟烷和輸注瑞芬太尼，待患兒意識清醒、生命體征平穩、肌張力充分恢復后拔出氣管導管或喉罩，入麻醉恢復室觀察至少30 min，待改良Aldrete蘇醒評分≥9分離開麻醉恢復室，送返病房。鎮痛泵配方：H1組為鹽酸氫嗎啡酮(宜昌人福藥業有限責任公司生產，批號：1171003，1180102)2 μg/(kg·h)+舒芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司生產，批號：1180209，1171202)0.02 μg/(kg·h)，H2組為鹽酸氫嗎啡酮3 μg/(kg·h)+舒芬太尼0.02 μg/(kg·h)，S組為舒芬太尼0.04 μg/(kg·h)。3組中均加入鹽酸托烷司瓊0.1 mg/kg并用0.9% NaCl注射液稀釋至100 mL，設定背景輸注速率為2 mL/h，單次追加劑量為0.5 mL，鎖定時間15 min(背景劑量加單次追加劑量不大于4 mL/h)，持續輸注48 h。

表1 3組發行育性髖關節脫位矯正術患兒一般資料比較

H1組:氫嗎啡酮2 μg/(kg·h)+舒芬太尼0.02 μg/(kg·h)；H2組：氫嗎啡酮3 μg/(kg·h)+舒芬太尼 0.02 μg/(kg·h)；S組：舒芬太尼0.04 μg/(kg·h)；a為χ2值，b為F值

1.3觀察指標和評估標準 術后1 h(T1)、3 h(T2)、6 h(T3)、12 h(T4)、24 h(T5)、48 h(T6)分別記錄平均動脈壓、心率及按壓次數，觀察患兒皮膚瘙癢、惡心嘔吐、呼吸抑制(呼吸頻率<12次/min，血氧飽和度<0.90)等不良反應發生情況。采用FLACC[Face(面部表情)，Legs(肢體動作)，Activity(行為)，Cry(哭鬧)，Consolability(可安慰性)]評分評估疼痛程度：每一項分為0，1，2分，總分最低0分，最高10分，≥4分為中重度疼痛[6]。采用Ramsay評分評估鎮靜深度：1分不安靜、煩躁；2分為安靜合作；3分為嗜睡能聽從指令；4分為睡眠狀態可喚醒；5分為入睡、對呼喚反應遲鈍；6分為深睡狀態、難以喚醒。2～4分為鎮靜滿意，5～6分為鎮靜過度[7]。

2 結 果

2.13組患兒手術時間比較 H1組、H2組、S組手術時間分別為(110.2±10.9) min、(115.2±13.6) min、(119.2±15.3) min,各組比較差異無統計學意義(F=1.630，P=0.202)。

2.23組患兒術后各時點間平均動脈壓和心率比較 各組T1、T2、T3、T4、T5、T6平均動脈壓和心率均呈上升趨勢，與H1組比較，S組和H2組在T1、T2、T3、T4時平均動脈壓和心率更穩定，3組平均動脈壓和心率的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異均有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.33組患兒術后各時點間鎮痛、鎮靜效果比較 各組T1、T2、T3、T4、T5、T6的FLACC評分呈下降趨勢，與H1組比較，S組和H2組在T1、T2、T3、T4時FLACC評分顯著降低(P<0.05)；各組T1、T2、T3、T4、T5、T6的Ramsay評分呈上升趨勢，與H2組相比，S組、H1組T1、T2、T3時Ramsay評分顯著降低(P<0.05)。3組FLACC評分和Ramsay評分的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異均有統計學意義(P<0.01)。見表3。

(mmHg)T1T2T3T4T5T6H12071.4±4.672.1±4.472.5±4.172.6±4.272.8±4.173.1±4.2H22066.1±4.267.6±4.168.9±4.370.5±4.871.6±4.572.5±4.3S 2068.5±4.568.9±4.369.3±4.270.9±4.571.5±4.372.1±4.4 F=24.857 P<0.001 F=19.638 P<0.001 ·F=45.638 P<0.001 (/min)T1T2T3T4T5T6H12095.1±4.796.3±4.197.5±4.398.1±4.598.0±4.999.1±4.9H22080.0±4.184.5±4.389.2±4.994.2±4.197.1±4.6100.3±4.1S 2083.2±4.586.1±4.689.7±4.293.5±4.596.3±4.599.0±4.8 F=29.876 P<0.001 F=31.572 P<0.001 ·F=58.655 P<0.001

T1：術后1 h；T2：術后3 h；T3：術后6 h；T4：術后12 h；T5：術后24 h；T6：術后48 h；H1組:氫嗎啡酮2 μg/(kg·h)+舒芬太尼0.02 μg/(kg·h)；H2組：氫嗎啡酮3 μg/(kg·h)+舒芬太尼 0.02 μg/(kg·h)；S組：舒芬太尼0.04 μg/(kg·h)；1 mmHg=0.133 kPa

表3 3組行育性髖關節脫位矯正術患兒術后各時點間鎮痛評分、鎮靜評分比較 (分，

T1：術后1 h；T2：術后3 h；T3：術后6 h；T4：術后12 h；T5：術后24 h；T6：術后48 h；H1組:氫嗎啡酮2 μg/(kg·h)+舒芬太尼0.02 μg/(kg·h)；H2組：氫嗎啡酮3 μg/(kg·h)+舒芬太尼 0.02 μg/(kg·h)；S組：舒芬太尼0.04 μg/(kg·h)

2.3各組按壓次數及不良反應發生率比較 與S組、H1組比較，H2組48 h內自控鎮痛按壓次數明顯減少(P<0.05)；3組患兒總不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，3組均未發生呼吸抑制、鎮靜過度等不良反應。見表4。

表4 3組行發育性髖關節脫位矯正術患兒鎮痛泵按壓次數及不良反應發生率比較

H1組:氫嗎啡酮2 μg/(kg·h)+舒芬太尼0.02 μg·(kg·h)；H2組：氫嗎啡酮3 μg/(kg·h)+舒芬太尼 0.02 μg/(kg·h)；S組：舒芬太尼0.04 μg/(kg·h)；a與H1組比較，P<0.05；b與H2組比較，P<0.05

3 討 論

小兒發育性髖關節脫位對小兒健康、生長發育影響較大，是導致小兒肢體殘疾的疾病之一。女性多于男性，大多需要手術治療。目前認為發育性髖關節脫位手術切口大，對患兒的創傷大，截骨時患兒出血多，術后疼痛劇烈，故發育性髖關節脫位術后需要鎮痛，且鎮痛要求較高，若鎮痛不足會影響患兒的情感、成長發育及手術切口愈合。患兒可能因術中氣管插管、手術切口及手術本身相關的操作等產生疼痛的刺激以及“應激反應”而導致血壓、呼吸、脈搏等生命體征產生異常波動[8-9]。良好的鎮痛有利于患兒生命體的平穩，為此應積極探索更適合的小兒術后鎮痛方法。

阿片類藥物舒芬太尼是高選擇性μ受體激動劑，易穿過血腦屏障，起效迅速，2017年小兒術后鎮痛專家共識[10]指出舒芬太尼指導負荷劑量為0.05～0.1 μg/kg，背景劑量為0.03～0.04 μg/(kg·h)，其自控靜脈鎮痛泵在國內應用廣泛，鎮痛效果得到一致認可，但在臨床應用中存在鎮痛不全或惡心、嘔吐等不良反應。鹽酸氫嗎啡酮為半合成嗎啡類衍生物，鎮痛效價為嗎啡的5～10倍，與嗎啡相比起效更快，5 min起效，15～20 min達峰濃度，持續時間較長。Felden等[11]研究結果顯示，氫嗎啡酮較嗎啡的臨床鎮痛效果更佳，兩者的惡心、嘔吐、瘙癢等不良反應發生率相似，表明氫嗎啡酮較嗎啡具有臨床優勢。國外研究顯示，氫嗎啡酮用于小兒術后鎮痛的劑量為2～5 μg/(kg·h)[12]。李涓等[13]研究表明對骨科全身麻醉術后患者應用氫嗎啡酮聯合舒芬太尼行超前鎮痛可獲得滿意的術后鎮痛效果,且可減少舒芬太尼用量。Chang等[14]研究顯示治療同等程度的疼痛，舒芬太尼與氫嗎啡酮聯合用藥比舒芬太尼單獨用藥時劑量可減少一半。由此可見，兩種藥物合用可發揮協同作用、增強療效、減少不良反應，因此氫嗎啡酮聯合舒芬太尼用于小兒術后鎮痛給藥劑量需嚴格把控。

為預防瑞芬太尼痛覺過敏以及蘇醒期躁動，本研究在術畢前15 min時給予單次靜脈注射舒芬太尼。本研究結果顯示，H2組舒芬太尼為S組的半量，結果顯示兩組術后各時點鎮痛效果相當。H2組術后1 、3 、6 h的Ramsay評分高于S、H1組，表明術后早期合理的鎮靜鎮痛治療更利于患兒術后疼痛的改善及減少其躁動發生。隨著時間推移3組患兒的術后疼痛程度、鎮靜效果等均逐漸改善。本研究中H2組舒芬太尼聯用了氫嗎啡酮，有助于降低因單藥用量大而可能引起的對腎功能損害、呼吸抑制和過度鎮靜等不良反應。氫嗎啡酮的代謝產物為氫嗎啡酮-3-葡糖苷酸和雙氫異嗎啡3葡糖苷酸，無活性，經尿液排出。研究顯示，靜脈注射氫嗎啡酮可有效緩解術后患者切口的疼痛，降低拔管期對患者血壓、心率的不良影響，故降低拔管時患者躁動反應及其他不良反應發生率[15-16]。說明氫嗎啡酮3 μg/(kg·h) 配伍可安全有效地用于小兒術后靜脈鎮痛，患兒鎮痛、鎮靜效果均優于其他藥物及劑量，并可有效抑制應激性刺激引起的平均動脈壓、心率的異常升高，循環更穩定。本研究中，3組患兒均未發生呼吸抑制、鎮靜過度等不良反應，惡心嘔吐發生率均低于相關文獻報道的8.22%或18%[17-18]，推測可能與本研究在鎮痛藥液中預防性使用了鹽酸托烷司瓊止吐藥物等有關。

綜上所述，氫嗎啡酮3 μg/(kg·h)+舒芬太尼(0.02 μg/kg·h) 配伍可安全有效地用于小兒術后靜脈鎮痛，不良反應發生率低。