納布啡與地佐辛用于腔鏡下全子宮切除術預防性鎮痛效果的比較

谷書涵，甘建輝，鄭智文，王承志，李 峰

手術所致的組織損傷不可避免地導致了術后疼痛，其影響到患者術后的活動、進食等，不利于患者機體恢復。加速康復外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念要求圍術期進行多重方式的麻醉管理及術后鎮痛，目的為減輕或者消除應激和疼痛等圍術期的不良反應，加速術后康復及縮短住院時間[1]。圍術期有效鎮痛一直是ERAS中重要的一部分，而鎮痛的理念隨著對于疼痛發生機制認識的加深，被認為是軀體、認知和情感上共同感覺的表現，而鎮痛理念也從超前鎮痛發展為更為廣泛的預防性鎮痛，從而更強調疼痛的預防和控制[2]。預防性鎮痛主張使用從術前至術后持續一段時間的多通道的疼痛治療，以減少圍術期的有害刺激對機體的影響，降低中樞和外周的敏化，從而減輕甚至消除術后的急性或者慢性疼痛[3]。納布啡與地佐辛均為阿片類受體激動-拮抗劑，二者對不同阿片受體亞型的作用強度存在差別；而臨床上對于二者用于全麻腹腔鏡手術預防性鎮痛的效果哪個更優并未有確切研究。本研究旨在比較納布啡和地佐辛用于預防性鎮痛的鎮痛效果和不良反應發生情況，結合患者對麻醉的滿意度，得出更適用的藥物，為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1對象 選取2016年1月—2017年11月擇期行腔鏡下全子宮切除術患者120例，ASA I～Ⅱ級，年齡(57.5±3.7)歲(50～65歲)。用隨機數字表法將其分為 2 組(n=60)：納布啡組(Ⅰ組)，地佐辛組(Ⅱ組)。納入標準：(1)擇期行腔鏡下全子宮切除術；(2)無麻醉藥物過敏史；(3)無嚴重心腦血管疾病和肝腎疾病等病史；(4)術前常規實驗室及心電圖檢查，無明顯異常或有異常但均不嚴重。排除標準：沒有能力完成本研究的患者，例如嚴重的中樞神經系統疾病及精神疾病者。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過(審批號：RMYY-YWLL-2016-13)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2麻醉方法 所有患者術前常規禁食禁水。進入手術室立后立即采用心電監護儀監測心率(heart rate，HR)、血壓和血氧飽和度等生命體征。所有患者開放靜脈通路并于麻醉開始前0.5 h常規給予阿托品0.2 mg。全麻誘導采用靜脈注射芬太尼(批號：1170116，宜昌人福藥業有限責任公司)3 μg/kg、順式阿曲庫銨(批號：16121422，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)0.2 mg/kg、丙泊酚(批號：16LF8047，北京費森尤斯卡比醫藥有限公司)2 mg/kg并行機械通氣。術中麻醉維持采用全憑靜脈的方式靶控輸注丙泊酚與瑞芬太尼(批號：6161005，宜昌人福藥業有限責任公司)并間斷推注順式阿曲庫銨。術中靜脈輸注醋酸鈉林格氏液(批號：S11607468，上海百特醫療用品有限公司)和羥乙基淀粉130/0.4電解質注射液(批號：81LB161，北京費森尤斯卡比醫藥有限公司)。

1.3預防性鎮痛方法 Ⅰ組于手術開始前15 min和氣腹關閉后立即給予鹽酸納布啡注射液(批號：120503，宜昌人福藥業有限責任公司)0.2 mg/kg靜注；Ⅱ組于手術開始前15 min和氣腹關閉后立即給予地佐辛注射液(批號：060614，江蘇揚子江藥業集團有限公司)0.1 mg/kg靜注。

1.4觀察指標 記錄并比較縫皮前(T1)、手術結束(T2)及手術結束后10 min (T3)的平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)及HR，記錄并比較患者在麻醉恢復室(postanesthesia care unit，PACU)內的呼吸恢復時間、睜眼時間、拔管時間、定向力恢復時間、躁動評分(0分為無躁動；1分為安靜合作；2分為掙扎不合作但無需按壓；3分為劇烈掙扎且需要按壓)及惡心嘔吐發生率；記錄并比較術后2，4，8，12，24 h各時點的疼痛程度，采用視覺模擬評分(visual analogy score，VAS，0分為無痛，10分為劇烈疼痛)；記錄并比較術后以上各時點的清醒程度(采用Ramsay鎮靜評分，1分為不安靜、煩躁；2分安靜、合作；3分為嗜睡，能聽從指令；4分為淺睡眠，可迅速喚醒)。記錄患者返回病房后48 h內是否出現惡心嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢和頭痛頭暈等不良反應，并記錄發生例數。在術后48 h詢問患者對麻醉的滿意程度(滿意：術后輕度腹痛，無或輕度惡心嘔吐，無呼吸困難；一般：術后中度腹痛，有或中度惡心嘔吐，有呼吸困難；不滿意：術后重度腹痛，明顯惡心嘔吐，明顯呼吸困難)，患者評價達到滿意則認定為患者對麻醉滿意。

2 結 果

2.1 一般資料比較 2 組患者的年齡、體質量指數、平均手術時間、ASA分級、入室MAP、入室HR等資料比較，差別無統計學意義(P均>0.05，表1)。

2.2不同時間MAP及HR比較 Ⅰ組手術結束時的MAP明顯低于Ⅱ組(P<0.05)，且手術結束和手術結束后10 min的HR顯著低于Ⅱ組(P<0.05，表2)。

表1 2組患者一般情況資料比較Tab 1 Comparison of basic information between two groups

表2 2組患者不同時間MAP及HR比較Tab 2 Comparison of MAP and HR at different time points between two groups

2.3麻醉恢復及蘇醒質量比較 Ⅰ組PACU內的的躁動評分明顯低于Ⅱ組(P<0.05)，且PACU內的惡心嘔吐發生率顯著低于Ⅱ組(P<0.05)；2組患者呼吸恢復時間、睜眼時間、拔管時間及定向力恢復時間比較，差別無統計學意義(P>0.05，表3)。

2.4不同時間VAS評分比較 與Ⅱ組比較，Ⅰ組術后2，4，8，12 h VAS評分明顯降低(P<0.05，表4)。

2.5不同時間Ramsay鎮靜評分比較 2組患者Ramsay鎮靜評分比較，差別無統計學意義(P>0.05，表4)。

2.6術后不良反應發生率及麻醉滿意度比較 與Ⅱ組比較，Ⅰ組患者返回病房后惡心嘔吐發生率顯著降低(P<0.05)，且患者麻醉滿意度顯著增高(P<0.05)；其他不良反應發生情況比較，差別無統計學意義(P>0.05，表5)。

表3 2組患者麻醉恢復及蘇醒質量比較Tab 3 Comparison of postanesthesia recovery and awakening quality between two groups

表4 2組患者不同時間VAS評分及Ramsay鎮靜評分比較Tab 4 Comparison of VAS score between two groups at different time points

表5 2組患者術后不良反應發生率及麻醉滿意度比較Tab 5 Comparison of adverse reaction and patients' satisfaction between two groups

n=60.Ⅰ組：納布啡組；Ⅱ組：地佐辛組.與Ⅰ組比較，#:P<0.05.

3 討 論

腹腔鏡下全子宮切除術患者術后的疼痛有多方面原因，如切口及內臟疼痛、對膈神經的牽拉、酸性CO2氣腹環境等[4]。阿片類鎮痛藥為鎮痛的常用藥物，但惡心嘔吐、呼吸抑制等不良反應也隨其應用劑量增加而增加。在ERAS中術后有效鎮痛為其重要組成部分之一，良好的鎮痛能減輕甚至消除患者術后應激反應，減少不良反應及并發癥，也可起到保護機體免疫功能及維持體內細胞因子平衡的作用[5-6]。Steinberg等的Meta分析顯示，在腹腔鏡下全子宮切除術中應用預防性鎮痛可降低患者整體的疼痛評分且提高滿意度評分[7]。

納布啡可應用于圍術期各階段的鎮痛，0.2 mg/kg是其用于成人術后鎮痛的安全有效的劑量[8]。納布啡在呼吸抑制方面有封頂效應，封頂劑量為0.3～0.5 mg/kg，超過這一劑量后，并不會加重呼吸抑制，相對其他阿片類藥物較為安全[9]。專家共識建議地佐辛應用于術后鎮痛為靜脈注射5～10 mg，術畢前應用0.1 mg/kg可減少拔管應激反應[10]。預防性鎮痛要求疼痛發生之前對疼痛進行阻斷，而切皮、建立氣腹時和術后初期的疼痛較為劇烈，故設計術前和術畢前2次給藥維持鎮痛藥血藥濃度以保證有效的鎮痛狀態。

納布啡作為阿片受體激動-拮抗混合型鎮痛藥，可與μ、κ和δ受體結合，主要對μ受體呈拮抗作用，對κ受體呈激動作用，而激動μ受體正是導致呼吸抑制、成癮性、瘙癢和惡心嘔吐等的原因，所以納布啡避免了此類不良反應。其對δ受體的活性很弱，從而避免了焦慮和煩躁感[11]。Black等的研究顯示，納布啡對于κ受體的完全激動作用使其對內臟痛有很好的鎮痛效果[12]。地佐辛同樣對δ受體無活性，但其對μ受體為部分激動、部分拮抗作用，可能比納布啡易引起μ受體相關的不良反應[13]。

本研究中，納布啡組手術結束的MAP顯著低于地佐辛組，且手術結束及手術結束后10 min的HR顯著低于地佐辛組；PACU內麻醉恢復時間差別無統計學意義，但納布啡組躁動評分更低且惡心嘔吐發生率更低，差別有統計學意義；納布啡組在術后12 h內的VAS評分均低于地佐辛組，說明納布啡可有效地緩解疼痛，尤其在術后初期，并且對內臟痛可以更有效地控制和緩解，效果優于地佐辛，且并不延長麻醉恢復時間或影響蘇醒質量。術后各時間點Ramsay鎮靜評分差別無統計學意義，說明納布啡和地佐辛在術后鎮靜方面效果相當。在離開手術室后48 h內，納布啡組的術后不良反應如惡心嘔吐的發生率相對于地佐辛組顯著下降，且患者對麻醉的滿意度顯著增高，表明納布啡相對于地佐辛可更安全有效地應用于腹腔鏡全子宮切除術中，收益良好。

納布啡于1971年首次應用于臨床，2014年才被引入我國。雖然國外已有很多文獻肯定了其臨床效果，但國內對其鎮痛效果和安全性的研究還較少，更少有研究比較納布啡和地佐辛用于腹腔鏡下預防性鎮痛的效果。Chawda等的一項隨機雙盲對照試驗顯示，腹腔鏡手術麻醉前5 min給予納布啡0.2 mg/kg，插管后1～5 min及10 min納布啡組患者的HR及MAP皆未發生明顯波動[14]。Jacqz-Aigrain等的研究表明，0.2 mg/kg用于產婦產后鎮痛安全有效，且母乳中含量極少[15]。本研究顯示，納布啡用于預防性鎮痛，較地佐辛可減少手術結束時心血管的應激反應，進一步減輕術后初期的疼痛，在不延長麻醉恢復時間和蘇醒質量的情況下，減少了PACU內和病房內的惡心嘔吐發生率，提高患者對麻醉的滿意度；而術前和術畢前兩次預防性鎮痛保證了鎮痛效果，可應用于臨床。但本研究只比較了兩種阿片類鎮痛藥在預防性鎮痛中的應用效果，是否聯合其他類型的鎮痛藥物有更好的效果還需進一步研究。本研究的給藥劑量和給藥方式結合了前期研究和本院專家的建議，是否為最佳的給藥方案仍需要更多隨機對照的臨床研究證實。但相對于地佐辛，納布啡用于腹腔鏡全子宮切除術預防性鎮痛確可使患者更為舒適地度過圍術期，符合ERAS策略。