犬急性腎損傷分級標準發展現狀

(中國農業大學動物醫學院,北京海淀 100193)

急性腎損傷(Acute Kidney Injury,AKI)是指在數小時或數天內突然發生的腎臟功能衰竭或腎臟損傷,腎小球濾過率(Glomerular Filtration Rate,GFR)急性下降所引起的一種臨床綜合征,通常繼發于腎臟的局部缺血性損傷或直接毒性損害[1]。AKI 會導致代謝廢物排泄受阻,造成代謝廢物在血液中蓄積,導致腎臟無法保持機體的水鹽平衡;同時也能引起機體其他臟器,如腦部、心臟和肺的機能紊亂。

犬AKI 的自然發病機制和人類相似。研究表明,AKI 可作為死亡率的一個預測指標[2-3]。AKI是慢性腎臟疾病(Chronic Kidney Disease,CKD)的風險因素之一,據統計,有AKI 病史的病人患CKD的概率是無AKI 病史者的4 倍[1]。

急性腎損傷是一個連續的疾病發展過程,其臨床癥狀在損傷早期(可逆期)可能很難觀察到,如果沒有及時發現并采取相應的治療措施,隨著腎單位破壞程度逐漸增加,GFR 下降超過腎臟的代償能力(不可逆期),動物會出現嚴重的腎功能衰竭甚至死亡。在犬急性腎損傷分級標準提出以前,動物臨床主要借鑒人類AKI 分級標準進行疾病進展程度的診斷。

對于AKI 的診斷,急性透析質量倡議組(Acute Dialysis Quality Initiative,ADQI)、急性腎損傷聯合工作組(Acute Kidney Injury Network,AKIN)、國際改善腎病預后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)、國際腎臟協會(International Renal Interest Society,IRIS)先后提出了RIFLE、AKIN、KDIGO 和IRIS 四個標準。以血肌酐和排尿量作為主要分級參考指標,對AKI 分級不斷進行細化,滿足臨床工作需要。

1 RIFLE 分級標準

ADQI 在2002 年根據血肌酐、GFR 和排尿量(Urine Output,UO) 的變化制定RIFLE 分級標準[4]。RIFLE 標準將AFR 分為危險(Risk)、損傷(Injury)、衰竭(Failure)、腎功能喪失(Loss)和終末期腎病(End Stage Renal Disease,ESRD)5 個階段(表1)。

但此標準需要測定病患基礎GFR,在臨床實際中難以實現,而急性腎損傷狀態下推導的GFR 結果并不可靠,標準中也并未考慮年齡、性別等影響因素。Lee 等對853 只犬采用REFILE 標準進行AKI分級,評估預后[5]。R 期AKI 犬的30 d 死亡率為23.8%,顯著低于I 期和F 期(分別為41%和78.5%),證明REFILE 標準對于犬AKI 分級具有一定的應用價值。REFILE 標準基于GFR 相對變化或尿量變化進行分級,但24 h 的總尿量并不適用于每一個個體,且GFR 的相對變化是根據SCr 上升水平進行評價的,而發病前SCr 基線值往往難以獲得。對此,ADQI 建議通過一個特殊公式對SCr 基線值進行修正[6]。Finco[7]和Haller[8]也分別提出了犬GFR與SCr 換算的簡化公式。REFILE 標準中未考慮品種、年齡、體重、性別等因素,動物的各種臨床癥狀,如排尿異常、腹瀉、厭食等對腎損傷的影響也并未列入考慮范圍。任何其他系統的異常都有可能同時涉及到腎臟的病變,在對AKI 分級時應考慮到其他因素的影響。

表1 REFILE 分級標準

2 AKIN 分級標準

為了進一步提高AKI 診斷的準確性和敏感性,2004 年ADQI 與美國腎臟病協會(American Society of Nephrology,ASN)等相關組織的專家成立了AKIN,并提出AKI 一詞,以替代傳統的AFR,更加準確地描述該病的病生理變化狀態,對RIFLE 進行修訂,去掉了腎臟功能喪失和ESRD 兩個預后判斷性級別,提出對AKI 的分級診斷標準(AKIN 標準,表2)[9]。

表2 AKIN 分級標準

AKIN 標準提高了對急性腎損傷診斷的敏感性,標準中SCr 是指變化發生在48 h 內的變化。但在應用此標準時需要排除其他影響尿量的因素,如利尿劑或尿道梗阻等。

3 KDIGO 分級標準

在臨床實踐中,綜合運用上述兩種標準均未達到理想的檢出率。為此,KDIGO 在2012 年提出一項新的AKI 分級標準,即KDIGO 標準[10](表3)。標準中將AKI 定義為48 h 內血肌酐上升超過0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)或血肌酐上升超過基線1.5 倍,且已知或經推斷病情發生在7 d 之內,或尿量持續6 h 少于0.5 mL/kg/h。

表3 KIDGO 分級標準

KDIGO 標準融合了AKIN 和RIFLE 標準的優點,通過細化血肌酐升高(相對于基線值)絕對值(AKIN:SCr≥0.3 mg/dL 或SCr≥1.5～2 倍,REFLE:僅SCr≥1.5～2 倍)和SCr 升高的時間段(AKIN:<48 h,RIFLE:1 -7 d 內或>24 h),提高了對AKI 診斷的敏感性和對AKI 相關住院病患死亡率評估的準確性[11-13]。SCr 基線值的定義會影響急性腎損傷的分級。因此,KDIGO 標準建議將AKI 確診頭7 d SCr 的最低值設定為基線值,但這種定義方式仍存在爭議[14-17]。而SCr 基線值的評估對AKI 分級至關重要。

Vaara 等根據SCr 對急性腎損傷分級,研究排尿量與AKI 病情發展、腎臟替代療法應用和預后的關系,結果表明,排尿量下降可作為病死率上升的一個獨立影響因素[18]。KDIGO 標準中對于同一分級的SCr 和尿量的參數范圍較大(尤其是UO <0.3 mL/kg/h),因此該標準對于AKI 的分級指標仍有待改進。

4 IRIS 分級標準

在獸醫臨床,由于大部分動物的血肌酐、尿素氮、GFR 基礎值以及排尿量的變化難以測量,且動物對于疾病的耐受性較強,在疾病早期往往不表現臨床癥狀,飼主很難察覺到動物異常,人類AKI分級在動物的應用始終難以普及。2008 年,Segev等提出利用多種實驗室檢驗結果和臨床參數對透析治療的AKI 犬進行預后評判的評分體系[19]。Meredith E.Thoen 等獸醫工作者在2011 年提出獸醫急性腎損傷(Veterinary Acute Kidney Injury,VAKI)分級,將住院病例首次檢測的肌酐值作為基值,以后檢測的與基值結果差距最大的值用于衡量肌酐變化[20]。VAKI 標準將犬AKI 分為S0～S3四個等級。S0 即肌酐值比基礎值升高小于150%;S1 肌酐值比基礎值升高150%～199%,或比基礎值升高26.5 μmol/L;S2 肌酐值比基礎值升高200%～ 299%;S3 肌酐值比基礎值升高大于300%或肌酐值大于354 μmol/L。共有164 只犬納入分級標準,其中大部分犬(85.3%)處于S0 階段,而處于S1～S3 階段的犬死亡率高達54.2%。采用此標準,14.6%住院犬具有AKI 傾向,且死亡率過半,提示AKI 是影響住院犬死亡率的一個獨立影響因素。此標準優勢在于將住院犬初次檢測的肌酐值作為基礎值,并以多次檢測的肌酐值與基礎值最大差距作為衡量變化和分級的指標,避免了臨床應用中基礎值不易測量的難題。但研究中未考慮導致肌酐升高的其他因素。

2016 年由歐洲獸醫內科學年會組織的國際腎臟協會(International Renal Interest Society,IRIS)率先對犬的AKI 分級制定了指導標準(表4)。

表4 IRIS 分級標準

IRIS 犬急性腎損傷分級標準的制定為國際上首個被獸醫臨床普遍認可標準。該標準的制定促進了小動物醫學領域AKI 描述定義的統一,有利于AKI 的診斷與治療管理,有助于判斷疾病預后。

IRIS 分級為AKI 的早期診斷、治療和預后提供有效的理論支持。根據IRIS 標準診斷為1 級和2級AKI 的動物能夠通過早期診斷和適當的治療,在2 -5 d 內可以恢復足夠的腎功能,避免病情進一步發展,導致危及生命的氮血癥和電解質紊亂,而且AKI 早期的患病動物治療周期較短,飼主的接受程度更高。

在初診時AKI 分級越高,或者在住院期間的AKI 評級逐漸升高的病例,可能需要較長時間的支持性療法才能夠修復腎臟損傷。

而患有嚴重腎功能衰竭的動物,如4 級或5 級的病例,即使采用了支持療法,也有可能在5 -10 d內死亡,臨床獸醫應該在治療開始前與飼主進行充分溝通,說明可能遇到的情況以及存在的風險,避免不必要的糾紛。

目前國內尚未有專門針對犬AKI 分級的統一標準。

AKI 的分級有利于更好地區分不同程度腎損傷的病理生理學和治療方案的選擇,更重要的是能提高獸醫對動物臨床評估的敏感性,以促進對早期AKI 的認識。

5 小結

AKI 分級有利于區分小動物臨床腎臟損傷不同時期的病生理學特征以及相關治療方案的選擇。更重要的是能夠提高臨床對AKI 診斷的敏感性,有利于及早進行介入治療,促進腎功能的恢復,提高動物生活質量和動物福利。

上述4 個標準均以血肌酐、尿液排泄量為主要評判指標,而現有研究表明,血肌酐并非AKI 的敏感指標,容易受到多種非腎性(如動物本身營養狀態、水合狀態、年齡、品種、性別等)因素的影響,尤其對于犬,不同品種的體型、肌肉量差異非常大;排尿量也容易受到動物本身水合狀態、利尿劑、尿路疾病等因素影響,不能及時反映GFR 的變化,兩者作為AKI 的分級或診斷指標尚存在一定缺陷,因此,AKI 的敏感性診斷指標有待進一步研究。

AKI 的分級標準,應加入“腎功能損傷生物標記物”指標,如血清胱抑素C(Cystatin C)[21]、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、視黃醇結合蛋白(Retinol-bingding protein,RBP)等,作為分級評分參考,以提高對早期AKI 的診斷敏感性和特異性,有利于AKI 分級和預后判斷,幫助臨床獸醫判斷腎臟替代療法介入時機[22-24]。此外,AKI 分級應加強動物臨床狀態評估與治療方案的橫向對比,結合評分機制,更準確判斷患病動物預后。