中藥注射劑對華法林抗凝作用的影響及相關機制的研究進展*

喬艷，秦夢楠，郭興蕾，劉高峰

(1.哈爾濱醫科大學附屬第二醫院藥學部，黑龍江省高校重點實驗室，哈爾濱 150086；2.山東省青島市婦女兒童醫院，青島 266034)

華法林是臨床廣泛應用的口服抗凝藥物，主要用于預防和治療血管栓塞性疾病，防止血栓的形成與發展[1]。華法林治療指數窄，個體差異大，當國際標準化比值(INR)高出正常值范圍時，患者有出血的風險，而低于正常值時，又有形成血栓的風險。華法林是臨床用藥風險很高的藥物，且其抗凝作用易受其他藥物的影響，有文獻報道，服用華法林的老年患者在住院期間易出現藥源性凝血功能的異常變化，聯用其他藥物時應加強INR監測，從而安全有效抗凝[2]。

中西藥聯合應用在臨床上很普遍，由此產生的藥物相互作用問題也日益受到關注。已有較多研究顯示，有些中藥會影響華法林的抗凝效果，使其抗凝作用增強或減弱[3-4]。中藥注射劑是中醫臨床除煎劑以外最常用的劑型[5]，在臨床上也經常有與華法林合用的情況，聯合用藥時對華法林會產生哪些影響及其相關作用機制，筆者尚未見有全面系統的綜述報道和分析，故對相關研究進行總結、分析和探討，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 華法林的作用特點及臨床用藥風險

華法林是香豆素類口服抗凝藥，目前臨床應用的華法林是消旋混合物，由兩種光學異構體S型和R型等比例構成，S-華法林藥理學活性為R-華法林的3～5倍。華法林口服后經消化道迅速而完全吸收，吸收后與血漿蛋白高度結合，結合率高，為98%～99%。華法林幾乎全部通過肝臟代謝，經細胞色素P450(CYP)酶羥基化，其中S-華法林主要經CYP2C9代謝，R-華法林主要經CYP1A2和CYP3A4代謝。華法林血濃度與療效存在明顯的個體差異，藥物安全范圍窄，且存在較多的影響因素，使華法林劑量不易控制。華法林應用過量容易導致出血，而用量不足又容易形成血栓。有報道心房顫動(房顫)患者使用華法林抗凝治療，未定期進行INR值監測并及時調整劑量，結果產生嚴重出血[6]。特別是老年患者更容易發生出血等并發癥，有文獻報道，201例65歲以上老年患者口服華法林后，出血發生率達14.3%[7]；>80歲高齡患者大出血的發生率可高達13.1%[8]。因此老年患者用中藥注射劑時應注意對華法林作用的影響[9]。

關于中藥注射劑與華法林聯用的風險，已見有相關臨床案例報道。某患者服用華法林1年余，入院前INR在1.5～2.5，入院后予疏血通注射液8 mL，每日靜脈滴注，2周后復查INR升高至3.7，立即停用疏血通注射液，并調整華法林劑量，3 d后復查INR降至1.91[10]。另有文獻報道某患者心臟瓣膜置換術后13年一直規律服用華法林，INR值控制在1.5～2.5，后因心前區刺痛加用注射用丹參多酚酸鹽，結果1周后出現眼結膜出血，INR值升至3.49[11]。

2 中藥注射劑對華法林抗凝作用的影響及相關機制

中藥注射劑臨床應用廣泛，近年來不斷有報道中藥注射劑對華法林的相關代謝酶(CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9)產生抑制或誘導作用。另外，用于心腦血管領域的中藥注射劑本身可能也會有抗凝的藥理作用，因此中藥注射劑與華法林聯用時可能會產生藥動學和藥效學相互作用，由此對華法林的抗凝作用產生影響。中藥注射劑對華法林抗凝作用影響的基礎研究主要體現在藥效學和藥動學兩個方面。相關研究結果見表1。

2.1中藥注射劑對華法林抗凝作用的藥動學影響及機制 中藥注射劑可通過影響華法林的血漿蛋白結合率或CYP酶而對華法林的抗凝作用產生藥動學影響。

有報道中藥注射劑的有效成分可影響華法林的血漿蛋白結合率，進而可能對華法林的抗凝作用產生影響。黃連類注射液的有效成分為小檗堿，其血漿蛋白結合率較高，可通過競爭血漿蛋白結合部位而使華法林游離濃度升高，抗凝作用增強[19]。

已有文獻報道部分中藥注射劑對華法林的藥物代謝酶(CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9)有抑制或誘導作用。①CYP1A2酶誘導主要有注射用血塞通[20]、注射用益氣復脈[21]、血塞通注射液[22]、血栓通注射液[23]、金納多注射液[24]、黃芪注射液[25]、冠心寧注射液[26]；CYP1A2酶抑制主要有燈盞花素注射液[27]、疏血通注射液[28]、丹紅注射液[29]。②CYP3A4酶誘導主要有注射用血塞通[20]、注射用益氣復脈[21]；CYP3A4酶抑制主要有疏血通注射液[28]、脈絡寧注射液(大劑量時)[30]、醒腦靜脈注射射液[31]、燈盞花素注射液[32]、燈盞細辛注射液[33-34]、清開靈注射液[35]、康艾注射液[35]、參麥注射液[20，35-36]、消癌平注射液[37]、喜炎平注射液[38]、刺五加注射液[39]；③CYP 2C9酶抑制主要有丹紅注射液[29]、喜炎平注射液、刺五加注射液、參芎葡萄糖注射液[40]。對酶的抑制作用會使華法林抗凝作用增強，出血不良反應增加，而對酶的誘導作用則可使抗凝作用減弱，血栓風險增加。

表1 中藥注射劑對華法林抗凝作用影響的基礎研究

Tab.1BasicstudiesoftheinfluenceoftraditionalChinesemedicineinjectionsonanticoagulationeffectofwarfarin

中藥注射劑實驗對象對華法林的藥動學影響對華法林的藥效學影響中藥注射劑本身對凝血參數的影響中藥注射劑與華法林聯用后凝血參數的變化文獻丹參注射液大鼠t1/2↑、Cmax↑、CL/F↓無影響INR↑[12]刺五加注射液大鼠AUC↑、t1/2↑、Cmax↑無影響PT↑、INR↑[13]注射用血栓通大鼠AUC↓、Tmax↑、Cmax↑、無影響PT↑、INR↑[14]丹紅注射液大鼠AUC↑、t1/2↑、Cmax↑PT↑、APTT↑、INR↑PT↑、APTT↑、INR↑[15]疏血通注射液大鼠AUC↑、t1/2↑、Cmax↑、CL/F↓PT↑、APTT↑、INR↑PT↑、APTT↑、INR↑[16]紅花注射液大鼠AUC↑、t1/2↑、Cmax↑PT↑、APTT↑、INR↑PT↑、APTT↑、INR↑[17]參芎葡萄糖注射液大鼠AUC↑、Cmax↑、CL/F↓——[18]

PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血活酶時間

PT：prothrombin time；APTT：activated partial thromboplastin time

2.2中藥注射劑對華法林抗凝作用的藥效學影響及機制 凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)檢測分別是外源性和內源性凝血系統的常用篩選試驗。PT或APTT增加分別意味著外源性或內源性凝血系統受到抑制。

丹紅注射液可顯著升高大鼠PT和INR值(P<0.01)，對APTT值影響相對較小(P<0.05)。提示丹紅注射液具有抗凝血作用。丹紅注射液與華法林聯用后，PT值、INR值較華法林對照組均顯著升高(P<0.01)，APTT值升高(P<0.05)，表明丹紅注射液與華法林聯用可產生藥效學協同作用，且主要是通過外源性凝血途徑增強華法林的抗凝作用，對內源性凝血途徑亦有一定影響[15]。

單劑量華法林實驗結果顯示，疏血通注射液可使大鼠的PT值、INR值顯著升高(P<0.01)，APTT值升高(P<0.05)；與華法林聯用后，與華法林對照組比較，PT值、INR值顯著升高(P<0.01)，APTT值升高(P<0.05)。穩態華法林實驗結果顯示，與疏血通注射液聯用后，華法林的PT值、INR值顯著升高(P<0.01)。研究結果表明，疏血通注射液具有抗凝血作用，與華法林聯合應用可因藥效學協同作用而使抗凝作用增強，且主要為影響外源性凝血途徑，對內源性凝血途徑也有一定影響[16]。

單獨給予紅花注射液后，大鼠PT、INR值較空白對照組顯著升高(P<0.01)，APTT值升高(P<0.05)；當紅花注射液與華法林聯用時，聯合給藥組的PT值、INR值較華法林對照組顯著升高(P<0.01)，APTT值升高(P<0.05)。結果表明，紅花注射液可增強大鼠的抗凝血作用，其作用機制主要為影響外源性凝血途徑，對內源性凝血途徑亦有一定影響；紅花注射液與華法林聯合應用時，可產生藥效學協同作用而增強華法林的抗凝效果[17]。

另有報道，與空白對照組比較，丹參注射液、刺五加注射液和注射用血栓通本身對大鼠PT、APTT、INR值均無顯著影響[12-14]，表明這3種中藥注射劑對華法林抗凝作用的影響不是通過藥效學機制。

2.3中藥注射劑對華法林抗凝作用影響的臨床研究 由于中藥注射劑可能對華法林的抗凝作用產生影響，因此近年來有文獻報道中藥注射劑與華法林在臨床聯用時對于治療血栓栓塞性疾病可能產生的影響，包括有效性和安全性研究，相關研究結果見表2。

3 結束語

中藥注射劑對華法林的抗凝作用可能會產生影響。已有明確的動物實驗研究結果，丹參注射液、刺五加注射液、注射用血栓通、丹紅注射液、疏血通注射液、紅花注射液均會使華法林的抗凝作用增強。有些中藥注射劑對華法林的藥物代謝酶(CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9)有抑制或誘導作用，當與華法林聯合應用時，可能會產生潛在的經酶介導的代謝性藥物相互作用，使華法林抗凝作用增強或減弱。

表2 中藥注射劑對華法林抗凝作用影響的臨床研究

Tab.2ClinicalstudiesoftheinfluenceoftraditionalChinesemedicineinjectionsonanticoagulationeffectofwarfarin

中藥注射劑患者疾病例數聯用后凝血參數的變化結論療效安全性文獻銀杏葉注射液房顫41無變化聯用(4±1) d對華法林的抗凝效果無明顯影響沒有出血現象[41]銀杏葉注射液房顫74無變化聯用8 d內對華法林的抗凝效果無影響沒有明顯的出血現象[42]注射用燈盞花素房顫61PT↑、INR↑華法林劑量:聯合組(2.0±2.0) mg;華法林對照組(2.6±出血發生率差異無統計學意義[43] 2.2) mg,聯用后INR超出目標范圍的比例與對照組差異無 統計學意義;聯用時應視具體情況適當調整華法林劑量丹紅注射液房顫合并冠心病124PT↑、APTT↑聯用可顯著改善患者血液高凝狀態隨訪 1 年,聯合給藥組不良事[44] 件發生率降低血栓通注射液急性肺栓塞152—聯用組總有效率、缺損肺動脈栓塞數改善率高于華法林對照再入院率、病死率和不良反應[45] 組,且肺動脈血氣指標改善 發生率均差異無統計學意義血塞通注射液急性肺栓塞48—聯用能更好改善患者微循環、抗血栓形成,并能促進肺血管重不良反應差異無統計學意義[46] 組,降低肺動脈壓力;INR達標時間縮短參麥注射液心臟瓣膜置換術后90PT、APTT無參麥注射液可有效降低術后患者體內炎癥反應,且增強華法出血發生率差異無統計學意義[47] 變化、INR↑ 林抗凝效果,減少華法林用量

丹紅注射液、疏血通注射液和紅花注射液均可升高大鼠PT和APTT值，與華法林合用后，PT、APTT值均較華法林對照組顯著升高，表明這3種中藥注射劑對華法林抗凝作用的藥效學影響與外源性和內源性凝血途徑都有關，但主要是通過外源性凝血途徑來增強華法林的抗凝作用。

中藥注射劑對華法林抗凝作用的機制可以概括為：①影響華法林的血漿蛋白結合率；②抑制或誘導華法林代謝相關的CYP酶的活性；③中藥注射劑自身具有抗凝作用，與華法林合用可產生藥效學協同作用。中藥注射劑對華法林抗凝作用的影響可通過藥動學和藥效學兩個方面進行研究，其中，中藥注射劑對CYP酶活性的影響是目前研究的熱點，但是對于血漿蛋白結合率和藥效學影響的研究亦應引起足夠的重視。

對華法林抗凝作用的影響除以上討論的因素外，還可能涉及轉運體P糖蛋白、和華法林藥效學相關的CYP4F2和VKORC1等酶的活性、對維生素K生成及作用的影響、華法林與受體的親和力等。中藥注射劑與華法林的相互作用是否也受這些因素的影響，尚需將來進一步研究和探討。

有些中藥注射劑可增強華法林的抗凝作用，與華法林合用時如不調整華法林的劑量，會有出血風險。但近年來也開始有臨床研究利用中藥注射劑與華法林的協同抗凝作用來治療某些血管栓塞性疾病，結果顯示在密切監測INR值或適當降低華法林劑量時，對于某些疾病的治療是有益的，且在安全性方面沒有更高的出血風險。但目前的臨床研究還都是單中心的，且研究納入的樣本量較少，未進行雙盲試驗等，因此對于中藥注射劑與華法林聯用治療血管栓塞性疾病的臨床可推廣性尚待更多的循證評價，仍需將來多中心、大樣本、隨機對照雙盲試驗的進一步研究證實。

中藥注射劑品種繁多，臨床應用廣泛，在臨床用藥過程中，如與華法林聯合應用，應充分考慮其對華法林抗凝作用可能產生的影響，密切監測患者的INR值，或適當調整華法林劑量，或避免有相互作用的藥物聯合使用，以規避出血風險或抗凝治療不足，保障患者用藥安全有效。