丙硫氧嘧啶引起肺部病變明顯的ANCA相關性血管炎5例*

羅夏黎，宗秋，齊雪霏，牟永，王琪，熊維寧，趙建平，肖宏，周敏

(1.江漢大學醫學院，武漢 430056；2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院呼吸與危重癥醫學科，武漢 430030；3.武漢大學人民醫院，武漢 430060)

抗甲狀腺藥物是治療甲狀腺功能亢進癥的基礎治療。我國常用的抗甲狀腺藥物包括丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)和甲巰咪唑(methimazole)。丙硫氧嘧啶屬于硫脲類，其作用機制是抑制甲狀腺內過氧化物酶，從而阻止甲狀腺內酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的縮合，抑制甲狀腺素的合成。同時，在外周組織中抑制甲狀腺素(T4)變為三碘甲腺原氨酸(T3)，使血清中活性較強T3含量較快降低。

丙硫氧嘧啶常見不良反應包括頭痛、眩暈、關節痛、唾液腺和淋巴結腫大、胃腸道反應，也有皮疹、藥物變態反應等，最嚴重為粒細胞缺乏癥。此外，丙硫氧嘧啶肝毒性較甲巰咪唑明顯，個別患者出現黃疸和中毒性肝炎[1]。對于丙硫氧嘧啶的少見不良反應，如誘發抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic autoanti-body，ANCA)相關性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)尚未被臨床醫師廣泛熟知。隨著丙硫氧嘧啶用藥時間延長，誘導AAV發生率也隨之增加，可引起肺部和腎臟病變，嚴重時危及患者生命。因此，需要引起臨床醫生尤其是呼吸內科和腎臟內科醫生的重視。

本研究回顧性分析2014年1月—2018年12月在華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院呼吸與危重癥醫學科確診的5例由丙硫氧嘧啶引起，以明顯肺部病變就診AAV患者的臨床資料，歸納其臨床特征，結合復習相關文獻，幫助臨床醫師提高對該病的認識。

1 資料與方法

1.1資料來源 回顧性分析2014年1月—2018年12月華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院呼吸與危重癥醫學科臨床確診的口服丙硫氧嘧啶引起，以明顯肺部病變就診AAV患者臨床資料、實驗室結果及肺部CT資料，治療及轉歸情況。共收集病例5例，均為Graves病患者。所有患者使用丙硫氧嘧啶前無血管炎的臨床證據。

1.2方法 采用免疫熒光法(IFT)和酶聯免疫吸附測定(ELISA)檢測ANCA，采用德國歐蒙公司生產ANCA檢測試劑盒，以及抗PR3和抗MPO的檢測試劑。酶聯免疫檢測儀為EUROIMMUN Analyzer I全自動酶分析儀，熒光分析采用EUROIMMUN IF Sprinter XL全自動熒光操作儀、Nikon ECLIPSE 80i熒光顯微鏡[2]。操作流程按照說明書進行。

2 結果

2.1基本資料 共采集到患者5例，男2例，女3例，男：女=1：1.5，年齡45～60歲，平均年齡(52.7±5.4)歲。5例患者均為Graves病，病程3～16年。口服丙硫氧嘧啶時間3～10年。5例患者臨床資料見表1。

2.2臨床癥狀 5例患者的癥狀包括，①全身癥狀：反復發熱、乏力、體質量降低；②呼吸道癥狀：不同程度的咳嗽、咯痰、咯血等；③其中1例伴有周圍神經病癥狀(雙下肢及足底燒灼感)。所有患者均有不同程度的血尿和(或)蛋白尿，血肌酐(Scr)為41～217 μmol·L-1(正常范圍59～104 μmol·L-1)。患者在入院前于當地醫院均誤診為肺部感染，反復給予抗感染治療無好轉。其中2例患者呼吸困難癥狀逐漸加重，進展為I型呼吸衰竭(表1)。

2.3ANCA檢測結果 所有患者進行ANCA免疫熒光法和ELISA法檢測，其中4例為p-ANCA陽性，MPO抗體為150.9 RU·mL-1到≥200 RU·mL-1(正常范圍0～20 RU·mL-1)，1例患者為p-ANCA陽性、c-ANCA弱陽性，MPO抗體124.7 RU·mL-1，PR3抗體41.8 RU·mL-1(正常范圍0～20 RU·mL-1)。

2.4肺部CT結果 5例患者均進行肺部CT掃描，表現為不同密度的斑片影或軟組織影，范圍從單側肺散在病變至雙肺廣泛彌漫性病變，其中有3例伴有單側或雙側少量胸腔積液。見圖1。

2.5治療及轉歸 5例患者診斷丙硫氧嘧啶誘導AAV(PTU-AAV)后均立即停藥。患者均存在不同程度的肺腎器官受累，臨床都使用糖皮質激素(換算成潑尼松劑量為20～40 mg·d-1，后緩慢減量維持至停用)。病例1和病例5患者肺部間質性損害、腎臟功能損害明顯，還聯用環磷酰胺治療。5例患者預后均良好，復診半年期間無復發。

3 討論

ANCA是以人中性粒細胞胞漿中嗜天青顆粒和單核細胞中溶酶體為靶抗原的一類自身抗體。嗜天青顆粒中含有絲氨酸蛋白酶3(PR3)和髓過氧化物酶(MPO)。臨床上使用血清學ANCA檢查判斷AAV。AAV是以壞死性炎癥為特點的血管炎，主要影響小血管(即毛細血管、小靜脈、小動脈)，最常受累器官是肺和腎臟，主要包括壞死性肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis，MPA)、嗜酸粒細胞性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)。

傳統的ANCA檢測方法是在固定的中性粒細胞上用IFT法檢測，包括胞漿型(c-ANCA)和核周型(p-ANCA)兩種。現代還應用ELISA定量檢測PR3-ANCA或MPO-ANCA水平。1994第1次Chapel Hill會議(CHCC)推薦結合IFT法和ELISA法作為檢測ANCA的理想方法，在2017年共識中對于ANCA的檢測明確指出：懷疑GPA或MPA的患者，推薦使用高質量的檢測系統直接檢測抗PR3或抗MPO抗體，如果結果陰性，則使用IFT法檢測ANCA作為補充[3]。IFT檢測核周型(p-ANCA)對應于ELISA法中MPO-ANCA，與MPA、EGPA相關；胞漿型(c-ANCA)對應于ELISA法中PR3-ANCA，與GPA相關。

表1 丙硫氧嘧啶誘導肺部病變明顯的ANCA相關性血管炎患者臨床資料

圖1 病例1肺部CT的典型影像

Fig.1TypicalCTimageoflungofcaseone

目前，還缺乏中國人AAV患病率的確切數據，已知MPO-ANCA陽性和MPA優勢是中國AAV患者的流行病學特征[4]。有研究認為二氧化硅暴露是引起MPA的重要原因。肺巨噬細胞吞噬二氧化硅后，產生炎癥因子吸引中性粒細胞，之后二氧化硅顆粒轉運到淋巴結區域，導致T淋巴細胞的慢性活化，對易感患者觸發自身免疫反應[5]。

深入研究發現，某些藥物可以引起血ANCA陽性，甚至誘發血管炎，其中一個重要藥物就是丙硫氧嘧啶[6]。PTU-AAV最早在1993年由DOLMAN等[7]報道，報道6例服用丙硫氧嘧啶治療甲亢患者血清中檢測到ANCA，并且患者有全身癥狀及肺腎損害等血管炎表現。停用丙硫氧嘧啶后ANCA濃度下降，臨床癥狀完全消失。此后，越來越多的研究揭示PTU-AAV，這種血管炎不同于原發性血管炎，其機制可能是由于丙硫氧嘧啶在外周血中性粒細胞內積聚后，改變中性粒細胞內的MPO的構象，使細胞內酶成為靶抗原，被自身T細胞識別，活化B細胞產生自身抗體。除MPO外，丙硫氧嘧啶還引起人體免疫系統識別自身抗蛋白酶3(PR3)、人中性粒細胞彈性蛋白酶(human neutrophil elastase)等，形成多種靶抗原，誘導人體的多克隆免疫反應，而原發性血管炎多為單克隆免疫反應，兩者在免疫反應機制方面明顯不同[7-8]。此外，同原發性AAV中MPO-ANCA相比，丙硫氧嘧啶誘導產生MPO-ANCA缺乏IgG3亞型，親和力較低，并且只識別MPO分子某些限制性表位片段[9]。

BALAVOINE等[10]研究統計260例與抗甲狀腺藥物相關的AAV患者，其中75%與丙硫氧嘧啶相關，25%與甲巰咪唑相關。服用丙硫氧嘧啶的Graves病患者中20%可出現ANCA陽性，其中約15%可以出現血管炎相關臨床表現，而臨床表現又各有不同。根據日本的一項研究表明，92例PTU-AAV患者腎臟受累率38.2%，肺受累率為19%，皮膚和關節受累率分別為13.8%和13.1%[11]。本研究中雖然所有患者均存在不同程度腎臟受累，但患者多是以肺部病變或呼吸系統癥狀就診，都伴發熱全身癥狀，初診均在當地醫院誤診為肺部感染。因此，提示臨床醫師對正在使用抗甲狀腺藥物的患者以肺部病變就診，伴有多器官受累表現時，應注意行ANCA檢查，排查藥物相關性AAV可能。

本研究中5例患者有3例為女性，年齡51～60歲。發病時間從服用丙硫氧嘧啶數年到十年，所有患者使用丙硫氧嘧啶時間超過24個月；推測丙硫氧嘧啶治療時間較長可能是出現AAV的高危因素。

雖然丙硫氧嘧啶誘導血管炎臨床表現與特發性血管炎相似，但器官受累程度相對較輕[12]。從本研究采集PTU-AAV病例中來看，患者可出現全身癥狀包括發燒、關節痛、外周神經病變，可有肺臟、腎臟等器官受累的器官，不過臨床表現相對較輕，與文獻報道一致。目前如何區分藥物誘導的血管炎與其他血管炎，尚缺乏特異性病理或實驗室檢查方法[13]。

目前PTU-AAV無統一的治療方案。對所有患者來說，首先必須停用丙硫氧嘧啶。雖然部分研究認為PTU-AAV具有自限性，停用丙硫氧嘧啶后患者癥狀可以緩解，但仍有患者停用5個月后出現血管炎進展表現[14]。因而，對于已有重要器官受累PTU-AAV，主張進行適當免疫抑制治療，包括糖皮質激素和免疫抑制藥治療[15]。本研究中5例患者停用丙硫氧嘧啶后均給予糖皮質激素治療，3例病情緩解迅速。另2例患者由于肺部病變嚴重，進展為呼吸衰竭，伴有腎功能損害嚴重，使用糖皮質激素聯合環磷酰胺治療后病情控制。5例患者均好轉出院。本研究結果支持對于有嚴重器官受損PTU-AAV患者，停用丙硫氧嘧啶后需給予免疫抑制藥治療。迄今為止，對于丙硫氧嘧啶誘導AAV患者免疫抑制治療的最佳周期，是否需要長期維持沒有定論。不過，多數研究認為PTU-AAV患者需要免疫抑制治療的時間比原發性AAV患者短[13]，本研究也發現，患者在停止免疫抑制藥治療6個月沒有出現血管炎復發。長期的免疫抑制藥維持治療對停用丙硫氧嘧啶的AAV患者并不必要，這與原發性AAV患者的治療有很大不同。

由于丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑等結構相似，存在交叉反應，甲巰咪唑也可以誘導ANCA陽性血管炎，所以不主張替換治療。對于PTU-AAV患者建議后續治療考慮外科手術或者I131治療。

另外，需要注意的是，ANCA的滴度并不能充分反映PTU-AAV的疾病活動情況。大多數患者停用丙硫氧嘧啶后5年內，血清MPO-ANCA仍然呈陽性，但無血管炎活動表現[8]。

綜上所述，對需要口服丙硫氧嘧啶的甲狀腺疾病患者，建議臨床醫生提高警惕，密切隨訪，定期監測ANCA、尿常規、腎功能、胸部CT等，及早發現PTU-AAV患者，及早停藥，及時治療，避免進展到呼吸衰竭、腎衰竭等危及生命情況。