從熱敏通道角度理解芳香開竅法在癲癇中的應用?

郭 蓉，劉珍洪，高 蔚，佟海英，楊 楨

(北京中醫藥大學，北京 100029)

癲癇中醫稱之為“癇證”，發作時有短暫的意識喪失，常年不愈的患者會對心智產生嚴重影響。全世界約有5000萬人(占人口的2%～3%)受到的影響，并且嚴重影響生活質量[1]。癲癇發病的現代機制尚未完全闡明，中醫對癇證的治療歷史久遠且治法復雜多樣，開竅醒神治法是其中的一個重要治法，在臨床上廣泛應用。開竅醒神宜用芳香類中藥，具有代表性的芳香類中藥諸如麝香、冰片、石菖蒲、辣椒、薄荷、肉桂、丁香都有芳香氣味，五味屬辛，以它們為主組成的開竅劑在癲癇治療中作用顯著。熱敏通道(Thermo-sensitive TRP Channels)是對溫度敏感的一類TRP通道(Transient Receptor Potential，瞬時受體電位)，一些芳香類中藥活性成分是熱敏通道激動劑或抑制劑[2]。熱敏通道在控制癲癇的腦區有大量分布，其鈣通道屬性與癲癇鈣離子內流異常密切相關，并且參與神經遞質(谷氨酸、γ-氨基丁酸)釋放的調控，這為其在癲癇發生與治療中的作用提供了基礎。本文從熱敏通道角度，就芳香類中藥發揮開竅醒神功效在癲癇治療中的作用進行了關聯性研究。

1 癲癇與芳香開竅法

1.1 癲癇與竅閉

癲癇俗稱“羊癲風”或“羊癇風”，屬于中醫學“癲疾”“癇證”等范疇。《五十二病方》是記載癲癇病名最早的書籍，其中有關于“嬰兒病癇”的描述[3]。癲癇大發作來勢更為兇猛，發作時患者以意識喪失、突然摔倒為早期表現，之后會發展為全身骨骼肌強直、陣攣、角弓反張、瞳孔散大、口中尖叫、呼吸停止等癥狀[4]。正如《靈樞·癲狂》所云：“癲疾始作，先反僵，因而脊痛”及“癲癇始作，而引口啼呼喘悸者”。《諸病源候論》曰：“卒發仆也，吐涎沫，口，目急，手足繚戾，無所覺知，良久乃蘇。[5-6]”本病的病因多責之于先天稟賦不足，七情失調，腦部外傷，飲食不節，勞累太過，久病耗損導致痰濁阻滯，蒙蔽心腦二竅。癲癇致病的根源涉及驚、風、痰、瘀[7]。神智改變是癲癇發作的重要標志。在癲癇發作初期，標實癥狀顯著，按中醫“急則治其標，緩則治其本”的治療原則，癲癇神昏竅閉證當以開竅醒神、平肝息風、豁痰通竅急救。

1.2 開竅醒神法與辛香類中藥

發揮開竅醒神作用的中藥幾乎都是芳香類中藥。古代對芳香類中藥最早的文字記載始于《山海經》，文中描述“熏草，配之可治病”。再者，《呂氏春秋通詮》載有五臭之說，香在其中，可見芳香屬于五臭的范疇。芳香類中藥的作用可整理歸納為芳香解表、芳香化濕、芳香溫里、芳香活血、芳香開竅五大類。其中芳香開竅藥辛香善走竄、有通九竅的功效，主要作用于心、腦等臟腑。芳香類中藥在嗅覺上都有芳香氣味，一般分子量小，現代研究顯示，此類藥物氣味中的有效成分通過鼻黏膜吸收進入血液，透過血腦屏障發揮開竅醒神功效[8]。

以目前的《中藥學》教材為例，根據中藥性味歸經理論，列舉常見開竅中藥如麝香(性溫、味辛，歸心、脾二經)、冰片(性辛苦、味微寒，歸心、脾、肺經)、石菖蒲(性辛、味溫，歸心、胃二經)、薄荷(性辛、味涼，歸肝、肺二經)、肉桂(性大熱、味辛，歸心、脾、肝、腎經)、丁香(性溫、味辛，歸脾、胃、腎經)，這些藥物具有芳香氣味，皆取其辛散之性，易走竄、有通九竅之功。

1.3 芳香開竅法在癲癇治療中的應用

開竅醒神法也稱之為開竅法，是指運用一些具有辛香走竄、通關開竅、蘇醒神志作用的藥物治療蒙蔽腦竅或邪閉心竅所導致的神志失常、神志不清以及元神失控的治法。開竅法始于張仲景《金匱要略》，并且提出“勿令九竅閉”的觀點[9]。

早在漢唐時期芳香開竅藥在癲癇治療中的選用即以出現。如保命丹(朱砂、琥珀、遠志、南星、天竺黃、桔梗、麝香、冰片)中有芳香開竅藥的配伍使用。宋代芳香開竅法的發展明顯加快，有許多取用方便的中成藥流通。《太平惠民和劑局方》中治療癲癇之證的方劑至少有27個，如至寶丹、烏犀丸、牛黃清心丸、龍虎丹、碧霞丹、皂角丸、大圣保命丹、蘇合香丸、紫雪、妙香丸、耆婆萬病丸、返魂丹、清涼飲子、太乙丹等，部分藥物沿用至今。明清時期，對于癲癇的治療注重重鎮安神開竅醒神治法，如琥珀鎮心丸(《何氏濟生論》)中運用石菖蒲、麝香、遠志的配伍[10]。清代本草《本草述鉤元》中記載治癲癇風疾：“九節菖蒲去毛，木臼搗末，以獖豬心一個批開，砂罐煮湯，調服三錢，日一服”用以開竅醒神。再者，清代著名開竅劑安宮牛黃丸具有清熱豁痰、開竅醒神的功效，已用于癲癇的治療。

現代芳香開竅法在臨床上使用較多的是安宮牛黃丸和由它而來的醒腦靜注射液。藥理學實驗證明，安宮牛黃丸能對抗苯巴胺對小鼠的興奮作用，對大腦皮質有抑制作用，能發揮抗癲癇、抗驚厥作用[11]。現代臨床常用的醒腦靜注射液系安宮牛黃丸衍化而來的中藥復方針劑，在藥物組成上保留著芳香類中藥的配伍，在功效上基本延續安宮牛黃丸開竅醒神、清熱解毒的功效。現代臨床用醒腦靜注射液治療酒精中毒性癲癇32例，效果顯著[12]。

2 熱敏通道與癲癇發作的關系

2.1 熱敏通道在中樞的表達

在膜通道蛋白中，有一類蛋白對溫度敏感，是人體的溫度傳感器。除了協調與環境溫度的關系，熱敏通道參與不同層次的感覺生理，包括機械感覺、傷害感受、觸覺、味覺、嗅覺和視覺，在周圍和中樞神經都有大量分布。現已確認，分布在感覺神經元上的熱敏通道有12種，包括TRPV1～TRPV4、TRPM2、TRPM4、TRPM5、TRPM8、TRPC5和TRPA1等[13-14]。

癲癇發作的起始部位在海馬，進而涉及多個大腦區域的神經元網絡。熱敏通道TRPV1/TRPA1在海馬各區廣泛分布，其中TRPV1在癲癇腦區如海馬CA1區和齒狀回中普遍表達[15]。

2.2 熱敏通道TRPV1在大腦中活化釋放谷氨酸

內源性的大麻素在低劑量時是CB1受體的激動劑，在高濃度下是TRPV1的激動劑，這種激活在病態情況如炎癥、呼吸和心血管系統疾病時更加容易[16]。腦損傷、糖尿病和電磁輻射等氧化應激產生的自由基物質，如活性氧(ROS)以及活性氮(RNS)均能激活TRPV1[17]。在物理性因素如發熱情況下，TRPV1也會活化[16]。TRPV1通道在大腦中激活而釋放谷氨酸，而且TRPV1介導的谷氨酸釋放獨立于其他途徑動作電位引起谷氨酸釋放，這種配置允許單獨的脂質代謝物對谷氨酸釋放進行獨立和相反的調節[18]。

2.3 熱敏通道鈣累積是癲癇發作的重要因素

幾種癲癇的動物模型證明，TRPV1是癲癇發作的重要因素。顳葉癲癇小鼠模型中，TRPV1通道的表達增加，小鼠齒狀回興奮性回路的活性增加和TRPV1通道活化相關[19-20]。

圖1顯示，作為控制癲癇發作的海馬對包括Ca2+進入的環境刺激高度敏感，海馬神經元中的鈣離子累積認為是癲癇發作的主要原因之一[21-22]。TRPV1是一種非選擇性通道，具有較高的Ca2+通透性[17]，TRPV1是海馬中的鈣透性通道，因此TRPV1可能介導癲癇的發生，研究結果證明海馬TRPV1通道活化在癲癇發作中鈣離子累積的作用[23]。另一方面，大量谷氨酸堆積于細胞內外導致神經細胞過度興奮而發生異常放電，為癲癇發作提供了基礎[24]。谷氨酸能突觸上TRPV1通道活化可以增加谷氨酸釋放、增強谷氨酸誘導的信號傳導，延長了突觸后刺激的持續時間[25]。TRPV1通道激動劑辣椒素可以增加海馬谷氨酸誘導的自發興奮性突觸傳遞[19,26]；相反，TRPV1通道拮抗劑辣椒平(CPZ)和5'-碘樹脂毒素(IRTX)可以使之減少，因此，TRPV1通道可能是通過谷氨酸能系統的調節作用發揮的抗癲癇作用[27]。

圖1 海馬神經元中TRPV1通道活化介導的癲癇發作分子模型[25]

3 芳香開竅的分子意義

3.1 熱敏通道是芳香開竅中藥的分子靶點

一些芳香類中藥諸如麝香、冰片、石菖蒲、辣椒、薄荷、肉桂、丁香等有芳香氣味，同時具有辛散之性，均能發揮開竅醒神的功效，適用于癲癇、中風、郁證等病癥的治療。大部分芳香類中藥含有熱敏通道激動劑或抑制劑，能夠激活或脫敏熱敏通道。激活TRPV1的如辣椒(辣椒素)、石菖蒲、胡椒、大蒜，激活TRPV3的如冰片(龍腦、樟腦)、丁香(丁香酚)、薄荷(薄荷醇)是TRPM8的激動劑，而肉桂(肉桂醛)、冰片(樟腦)、芥末是TRPA1的激動劑[28]。部分芳香中藥對2個或2個以上的通道發揮作用，如大蒜、薄荷、樟腦等。

芳香中藥中的許多有效成分是熱敏通道的配體，它們能敏化、脫敏或者抑制熱敏通道，發揮相應的生理病理作用。辣椒(辣椒素)是熱敏通道TRPV1典型的激動劑，相應的研究顯示TRPV1通道激動劑辣椒素對大鼠海馬腦片的癲癇活性增加，且這種活性被選擇性TRPV1通道拮抗劑碘樹脂毒素(IRTX)阻斷[29]；另一TRPV1通道拮抗劑辣椒平(Capsazepine，CPZ)也有抗癲癇作用[30-31]。

3.2 芳香中藥可改變血腦屏障通透性

使用TRPV1激動劑辣椒素在坐骨神經給藥，活化表達TRPV1的C-纖維，進而導致血液脊髓屏障(BSCB)和血腦屏障(BBB)的廣泛開放[32]。這一效能使得許多根本無法進入大腦的藥物可以進入大腦發揮作用。芳香中藥中的麝香、石菖蒲、冰片和丁香也具有這樣的作用，這也可部分解釋“引經藥”的原理。此外，冰片、麝香、蘇合香和石菖蒲均能進入血腦屏障，與熱敏通道相互作用發揮藥理作用，調節中樞神經系統的神經反應[29]。

3.3 芳香中藥通過TRP通道改變中樞神經的興奮性

芳香中藥的抗癲癇作用最終會影響大腦的興奮性與抑制性神經遞質。蘇合香、冰片、麝香和石菖蒲對大腦2種興奮性神經遞質天冬氨酸和谷氨酸的水平、2種抑制性神經遞質甘氨酸和γ-氨基丁酸都有影響[29]。

蘇合香丸精油具有中樞神經系統抑制作用，使用蘇合香丸精油吸入(芳香療法)，對戊四唑引起的驚厥，小鼠腦中的GABA水平顯著增加而谷氨酸含量顯著降低，結果表明這種精油的抗驚厥作用也可起源于小鼠腦中GABA水平的增加。因為痙攣部分取決于GABA濃度，通過抑制GABA轉氨酶活性可以維持其濃度[33-34]。在體外癲癇模型中，辣椒素、丁香酚可以減少或消除癲癇樣活動[35]。在紅藻氨酸癲癇模型中，辣椒素可以有效抑制癲癇的發生，并顯著降低紅藻氨酸誘導的腦中細胞因子IL-1β和TNF-α濃度[36]。

艾葉、青蒿、木香，沉香，檀香，乳香、龍蒿、百里香、玫瑰花、樟腦、甘菊、香茅、月桂、胡荽、纈草的精油均有鎮驚和抗驚厥作用，都能作用于GABA受體，同時，它們也都能作用于TRP熱敏通道[37]。

目前的研究結果顯示，抑制TRPV1的活性，減少癲癇發作時海馬和背根神經節的鈣累積，是治療癲癇的重要方向[23]。芳香中藥在活化、脫敏和抑制熱敏通道方面有極其復雜的藥效，相關領域的深入研究可能最終揭開芳香開竅藥效的謎團。

4 結語

開竅醒神法是中醫治療癲癇的重要治法，其功效主要是通過芳香類中藥的配伍實現的。部分芳香類中藥是熱敏通道激動劑，熱敏通道可以介導癲癇的發生。芳香類中藥可以大大改變血腦屏障的通透性，使得部分藥物容易入腦；芳香中藥還能改變中樞興奮性神經元和抑制性神經元的活性，發揮抑制癲癇或驚厥的作用。因此，開竅醒神作用用于癲癇的治療可能是通過熱敏通道實現的。當然，目前從分子層面對芳香類中藥在癲癇治療中的研究還很少，還需有更多的研究與實驗來驗證。另一方面，熱敏通道的敏化、脫敏與拮抗，其激動劑種類與劑量產生的多模效應，使得相關藥理作用撲朔迷離，中醫藥對癲癇的治療，或許能為這些研究提供借鑒。