遺傳咨詢可減少遺傳性耳聾的發生與延續

潘鋒

我國現有聾啞殘疾者約2780萬人，其中三分之二耳聾由遺傳引起。遺傳性耳聾是新生兒健康的重大威脅之一。解放軍耳鼻咽喉研究所所長、解放軍總醫院第一醫學中心王秋菊教授在3月24日于北京舉行的“第十一屆檢驗醫學論壇”上，系統介紹了遺傳性耳聾的發現歷史和近年來相關遺傳學研究進展。王秋菊教授強調，遺傳咨詢對指導聾病三級預防，減少或阻斷遺傳性耳聾的發生與延續具有重大意義。

六種耳聾遺傳方式

王秋菊教授首先介紹說，人類對遺傳性耳聾的認識已有500多年歷史。16世紀，Schenck描述了一個父母聽力正常，但多個子女均為先天性重度耳聾患者的家庭。到了17世紀的1621年，由于當時缺乏有效的遺傳性耳聾干預手段，羅馬宗教醫師提出：“為了全體國民的利益，聾、啞疾病患者應禁絕婚嫁，因為事實表明，他們的子女會患有同樣疾病。”從19世紀起，人們開始逐漸認識到耳聾是一種遺傳性疾病。1864年法國醫生皮埃爾·梅尼埃指出，近親結婚是先天性聾啞的原因之一。1882年，耳科學創始人Adam Politzer進一步明確指出，造成先天性耳聾最常見的原因是遺傳，包括來自父母的直接傳遞，來自祖先的間接傳遞，以及有血緣關系的親屬之間婚姻中的傳遞。1883年，Bell對2262名先天性聾啞患者做了一項電話隨訪回顧性研究，發現其中55%的受訪者均有耳聾親屬，隨后Bell建議立法禁止那些有超過一個先天性耳聾患者的家庭之間通婚，以杜絕耳聾代際傳遞。

王秋菊教授說，聾病是導致人類言語交流障礙的常見致殘性疾病。我國現有聾啞患者2780 萬，其中60%以上是由遺傳因素引起的。我國每1000個新生兒中就有一個先天性耳聾，每年增加約30000名聾兒。聾病發生病因復雜，主要為遺傳因素。國際權威著作《遺傳性聽力損失及其綜合征》記載了遺傳性耳聾的約400多種臨床表型。

王秋菊教授說，以遺傳咨詢、轉化醫學、個性化醫學、精準醫學等為特征的新醫學時代正在向我們走來，遺傳性耳聾是新醫學時代一個極具代表性的疾病。20世紀90年代以來，隨著人類基因組計劃的發展和遺傳學研究手段的進步，30年來人們從遺傳學層面和分子水平對耳聾的病因和發病機制有了更準確和更豐富的認識。根據預測，遺傳性耳聾致病基因約有300個到500個。Sanger測序法的建立催生了耳聾致病基因的定位與克隆。利用先進的分子生物學技術，已有多個耳聾致病基因被發現。截至2017年10月，全球共鑒定出非綜合征相關耳聾基因107個，耳聾致病基因的定位與克隆使聾病的精準診斷和治療獲得了突破性進展。

王秋菊教授介紹，目前已發現和確定6種遺傳性耳聾的遺傳方式。在70%的非綜合征型耳聾中，22%為常染色體顯性遺傳耳聾，77%為常染色體隱性遺傳耳聾，1%到3%為X-連鎖顯性/隱性遺傳耳聾，不到1%為線粒體突變母系遺傳耳聾，不到1%為Y-連鎖遺傳-DFNY1-FoSTeS，他們涵蓋了全部孟德爾遺傳方式。另外30%的綜合征型耳聾包括Pendred綜合征、Usher綜合征、Wardenburg綜合征、BOR綜合征、Alport綜合征等。

2000年王秋菊教授調查發現了一個來自江西的、有1000多年歷史的耳聾大家系，耳聾連續9代相傳，129人中32名直系男性均為耳聾患者，發病年齡5歲到27歲，平均11.5歲。Y-連鎖遺傳性耳聾遺傳機制復雜，存在復雜的基因組變異，是一種“父傳子、子傳孫”的“愚公”式耳聾傳遞。通過對這個耳聾大家系的研究，王秋菊教授在國際上首次發現和證實了人類遺傳學中第一個Y-連鎖遺傳性耳聾，首次揭示了FoSTeS復雜重組在遺傳性耳聾中的作用，被 Nature Reviews Genetics 評述為，該發現是人類遺傳學中第一個被證實的 Y連鎖遺傳疾病。

遺傳咨詢主要群體

1975年，美國人類遺傳學學會將遺傳咨詢定義為，幫助咨詢者理解遺傳因素對疾病的作用，解釋遺傳檢測結果及其在疾病診斷、治療和預后方面的意義，告知遺傳方式和預測遺傳風險，指導再生育方法選擇的交流溝通過程。王秋菊教授說，臨床上會看到大量的遺傳性耳聾家庭，而每一個家庭都有他們獨特的基因故事。對耳聾患者來說，他們想知道自己的致病原因是什么，對于有聾病家族史的家庭來說，更希望了解致病基因是否會傳遞給后代，因此，遺傳咨詢就顯得尤為重要。遺傳咨詢的目的是幫助人們理解和適應遺傳因素對聾病發生的作用，幫助減少遺傳性耳聾的發生與延續。通過對家族史的解釋來評估聾病的發生或再發風險，幫助家庭進行有關聾病遺傳、實驗室檢測和防治教育，提供與聾病有關的各種適當的干預措施。遺傳性耳聾遺傳咨詢的主要內容包括：耳聾發生的病因，耳聾的發展趨勢和嚴重程度，初次或再次妊娠發生耳聾的風險以及有效的風險防控措施。

王秋菊教授介紹了遺傳咨詢的基本過程：一是通過采集詳細病史、專科查體，獲得患者的家族史和所有家族成員的遺傳信息；二是繪制患者家系圖譜，分析判斷遺傳規律和遺傳方式；三是進行聽力學檢測及其他檢查，做出耳聾臨床診斷并進行表型分類；四是選擇適當的基因檢測方法，如常見耳聾基因檢測、全外顯子或全基因組測序等，發現耳聾相關致病基因，做出精準聾病醫學分型診斷，根據基因型與臨床表型信息綜合分析，評估疾病發生發展趨勢，提出合理干預建議和措施。

王秋菊教授還介紹了臨床常見的遺傳性耳聾咨詢群體——

一是夫妻雙方均聽力正常的孕前咨詢群體，但夫妻單方或雙方的父母有耳聾情況，并在家庭中有1人以上的耳聾患者。他們的咨詢目的是父母耳聾的病因，是否會生育耳聾患者，是否能生育聽力正常的后代以及聽力正常的后代是否攜帶致病基因。

二是夫妻雙方有一方為耳聾患者的孕前咨詢群體，夫妻一方有耳聾家族史，另一方聽力正常，無耳聾家族史。他們的咨詢目的是男方家族多人耳聾的原因，是否會生育耳聾患者，可否生育聽力正常兒。對這類人群要進行病因分析，明確耳聾致病基因并采取相應對策如胚胎植入前遺傳學診斷（PGD）來阻斷聾病基因的傳遞。

三是夫妻雙方均為聾啞患者的孕前咨詢群體，但家族中均無1人以上耳聾患者。他們的咨詢目的是男女雙方耳聾原因，是否會生育耳聾患者，生育正常聽力兒的概率。這類人群如雙方致病基因明確，多可以生育聽力正常兒，但一定是GJB2、SLC26A4攜帶者。

四是產前咨詢群體。聽力正常的孕婦但攜帶常見耳聾致病基因，無耳聾家族史，咨詢目的是預測胎兒出現耳聾的概率。對于耳聾篩查中檢出攜帶致病變異的孕婦，建議孕婦本人及其配偶同時進行相關耳聾基因全序列檢測，根據雙方基因檢測結果進行產前咨詢。如果夫妻雙方攜帶有同一基因的相同或不同突變點位，則被認為是高危攜帶家庭，耳聾發生風險相對增加，產前診斷將有助防止聾兒出生。目前北京市多家醫院已在妊娠早期孕婦中開展聾病易感基因篩查，將遺傳性耳聾防控關口前移至產前階段。

五是二胎生育咨詢，即第一個孩子是聾兒，準備生育二孩的家庭。他們的咨詢目的是第一個孩子耳聾原因，是否會再生育耳聾患兒，概率是多少，能否進行遺傳干預。對此類人群關鍵是要明確第一個聾兒的致病基因和遺傳背景。

六是新生兒聾病易感基因篩査陽性家庭。2007年，王秋菊教授率先提出和實施了在新生兒聽力篩查中融入聾病易感基因聯合篩查的新理念，目前已在28個省市完成210余萬例新生兒聯合篩查，發現我國新生兒致聾基因攜帶率高達5.2%，較傳統的聽力篩查方法效率提高52倍。聯合篩查策略帶動了近20個省市或地區出臺相關政策性文件，已成為我國聾病防控的重要手段。新生兒聾病易感基因篩査陽性家庭的咨詢目的是，是否會出現耳聾，是否影響語言發育，耳聾的進展情況，干預時間和方式等。對此，臨床醫生要根據不同的聯合篩查結果給予正確的解讀和指導建議。如新生兒聽力篩查通過，新生兒聾病基因篩查通過，則進入隨診程序。新生兒聽力篩查通過，新生兒聾病基因篩查未通過則需要高度預警。新生兒聽力篩查通過，新生兒聾病基因篩查發現攜帶致病基因者，要進行遺傳咨詢。新生兒聽力篩查未通過，新生兒聾病基因篩查通過者，要進入聽力學診斷程序。新生兒聽力篩查未通過，新生兒聾病基因篩查也未通過者，要進行聽力學與基因聯合診斷。新生兒聽力篩查未通過，新生兒聾病基因篩查發現致病基因攜帶者，要進行聽力診斷和遺傳咨詢。

服務聾病三級預防

“遺傳咨詢的目的是指導臨床采取適當干預措施，減少或阻斷遺傳性耳聾的發生和延續。”王秋菊教授說。

王秋菊教授指出，通過遺傳咨詢明確耳聾致病基因后可采取三級預防措施。一級預防措施是孕前婚育指導和PGD，目標人群是有耳聾家族史或已生育聾兒的夫婦，一級預防可有效避免耳聾致病基因向后代傳遞。二級預防是產前羊水或絨毛膜穿刺，目標人群是耳聾家族史或已育聾兒的孕婦。三級預防是出生后聽力和基因聯合篩查，以實現對耳聾的早期發現和早期干預，目標人群是新生兒或廣泛人群。

王秋菊教授強調，遺傳咨詢中明確耳聾致病基因十分重要。近年來基因檢測技術快速發展，已從早期的Sanger測序法發展到了新一代測序技術，極大地提高了聾兒致病基因的檢測效率。20多年前，研究人員主要還是篩查和診斷GJB2、GJB3、SLC26A4等常見耳聾基因，主要目標人群是新生兒、聾啞學校學生和極重度耳聾患者。此后，隨著基因檢測技術的進步，現已可以對已知的100多個耳聾致病基因進行Panel檢測，檢測速度進一步提高，35天就能得到結果。對常見耳聾基因檢測陰性的個體，可采取目標區域捕獲測序技術（NGS Panel）進一步幫助患者明確病因。從2018年年底起，全外顯子或全基因組檢測開始應用于臨床，目的是了解常見和已知耳聾相關基因檢測均未發現可疑的致病變異的個體情況。

王秋菊教授舉例介紹了遺傳咨詢的意義和相關干預措施。常染色體顯性遺傳（AD）的特點是連續3代以上發病，其遺傳模式是常染色體顯性遺傳，非綜合征型耳聾；其再發風險是后代中50%將出現同樣表型的患者，男女發病機會相等。AD遺傳性耳聾表現為雙側對稱遲發型進行性聽力下降損失，發病年齡5歲到28歲，聽力損失首先累及高頻并逐漸加重最后累及全頻，50歲到60歲左右進展到極重度聽力損失。多數患者聽力損失同時伴有高調耳鳴，不伴有眩暈。AD遺傳性耳聾咨詢的目的是家族性耳聾的原因、再發風險、治療方案及疾病轉歸。解放軍總醫院研究人員對我國的一個AD遺傳性耳聾六代大家系進行了長達10年的隨訪研究，這個耳聾家系6代相傳，222人中35人為耳聾患者。研究人員通過研究和測序找到了一個名為TMC1的致聾基因，這個基因的特點就是遲發性發病，因此需要及早干預，防止聽力逐漸下降和最終喪失聽力。采取的干預措施包括，輕度到重度耳聾患者佩戴助聽器，極重度耳聾患者置入人工耳蝸，對于家族育齡基因突變攜帶者進行孕前產前咨詢診斷，以幫助他們生育一個聽力正常的孩子。

2015年1月29日，王秋菊教授等共同完成的我國第一例應用PGD和新一代測序技術，預防GJB2基因突變致重度遺傳性耳聾的第三代試管嬰兒在解放軍總醫院誕生，通過PGD技術阻斷了耳聾致病基因的傳遞，新生兒聽力正常，取得了聾病源頭阻斷的重大突破。王秋菊教授說，隨著遺傳學技術的進步，耳聾變得可防、可治及可控，PGD技術的發展為實現聾啞防治從二級、三級防控到一級預防帶來突破，通過PGD挑選健康胚胎植入母親體內，將能孕育完全正常聽力的后代。

聽覺環路功能障礙疾病研究取得突破

毛細胞、突觸、聽神經及耳蝸等各級聽覺中樞組成聽覺環路，其功能異常所致的聽覺信息處理障礙性疾病的臨床確診分型困難、致病機制長期不明，防治干預手段存在醫學難題和認識盲區。

在國家科技計劃、國家自然科學基金等的聯合資助下，王秋菊教授等圍繞聽覺環路功能障礙關鍵疾病的臨床特征、診治規范、發病機制、干預措施等開展系列研究，取得了多項原創性成果。

她和同事創建了國際上首個集成型動態監控隨訪聽神經資源庫；首次發現聽覺環路功能障礙的關鍵疾病——聽神經病，并確立了9項臨床診斷特征，制定了5項國家標準及技術規范，完成了27萬余例聾病患者115萬例次聽力評估診斷，將聾病診斷從傳統的外耳中耳內耳的宏觀定位，推進到了毛細胞、突觸、聽神經及聽覺中樞的微觀分子定位，突破了聽覺環路功能障礙疾病鑒別診斷的技術瓶頸。

王秋菊教授首次揭示了聽覺環路功能障礙疾病的發生發展機制，完成了國際上第一個中國人基因組圖譜，繪制了OTOF等聽覺環路相關致病基因的變異圖譜。發現基因變異是導致帶狀突觸神經遞質轉運釋放異常，突觸囊泡蓄能障礙，谷氨酸突觸傳遞激活異常、聽覺中樞突觸效應逆轉的核心機制。實現了從毛細胞到突觸及聽神經傳導通路病變的分子定位分型診斷，為靶向干預提供了重要理論依據。針對探明的聽覺環路病變特殊機制及致病基因圖譜特征，構建了關鍵防治措施。

王秋菊教授說，聾病研究的終點就是發現與聾病相關的所有基因并實施靶向干預、基因阻斷與基因治療。“中國聾病基因組計劃”以新一代測序技術（NGS）為核心，助力聾病患者基因檢測，擬完成10萬至20萬例聾病基因組研究，通過對收集的數據進行統計和匯總，分析建立中國聾病基因型與表型數據庫，為患者提供全面的遺傳咨詢和臨床指導，“中國聾病基因組計劃”已經成功確定了40多個耳聾基因，為實現聾病三級防控和精準治療奠定了基礎。

專家簡介

王秋菊，女，教授，博士生導師。現任解放軍耳鼻咽喉研究所所長、解放軍總醫院第一醫學中心主任醫師。國際耳內科醫師協會（IAPA）主席，“973”項目首席科學家，中國醫療保健國際交流促進會耳內科分會主任委員。長期從事耳聾耳鳴內科診治和聾病分子遺傳學及臨床轉化應用研究。獲國家科技進步獎二等獎、中華醫學科技獎一等獎、軍隊高層次科技創新“拔尖人才”、中國科協“求是”杰出青年獎等。