人致病沙門菌流行趨勢與耐藥情況的研究進展

駱艷 李中躍

[摘要]沙門菌可分為傷寒沙門菌與非傷寒沙門菌（NTS）。傷寒沙門菌感染是部分地區(qū)的地方病，發(fā)病率區(qū)域差距大，在高收入地區(qū)，發(fā)病率趨于穩(wěn)定或呈下降趨勢。NTS的發(fā)病率隨區(qū)域的不同而有較大差異，但其造成的疾病負擔(dān)呈上升趨勢。沙門菌感染的主要治療手段是抗生素，但隨之而來的耐藥問題不可避免，沙門菌的耐藥率正逐漸上升，耐藥譜也逐漸增寬。本文對人致病沙門菌的流行趨勢及耐藥情況的變化進行綜述。

[關(guān)鍵詞]沙門菌；流行病學(xué)；耐藥；進展

[中圖分類號] R378.23 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）5（b）-0041-04

[Abstract] Salmonella is divided into Typhoid salmonella and non-typhoid salmonella. Typhoid salmonella infection is endemic in some areas， and the incidence varies greatly among different areas. In high-income areas， Salmonella infection rates are stable or declining. The incidence of non-typhoid salmonella varies greatly in different regions， but the burden of disease caused by non-typhoid salmonella is increasing. The main treatment of Salmonella infection is antibiotics， but the problem of drug resistance is inevitable. The drug resistance rate of Salmonella is gradually increasing， and the drug resistance spectrum is gradually broadening. This article reviews the epidemiological trends and drug resistance changes of human pathogenic Salmonella.

[Key words] Salmonella； Epidemiology； Drug resistance； Advance

沙門菌是一種常見的人獸共患病原菌。沙門菌感染是世界性的常見病與多發(fā)病，尤其在中低收入地區(qū)，疾病負擔(dān)更高。人致病沙門菌通常存在于患者及帶菌者的腸道、血液、糞便和膽囊中。抗生素的應(yīng)用對控制和預(yù)防沙門菌感染發(fā)揮了巨大作用。但隨著抗生素的濫用，其耐藥率逐漸上升，耐藥譜逐漸增寬。了解沙門菌感染的流行趨勢及耐藥情況有助于沙門菌感染的控制。本文就沙門菌感染的流行趨勢及耐藥情況進行綜述。

1沙門菌的流行趨勢

沙門菌是一類條件性細胞內(nèi)寄生的革蘭陰性腸桿菌，菌型多抗原復(fù)雜。已確認的血清型有2500個以上，其中許多血清型能在人和動物之間交叉感染[1]。

傷寒桿菌是許多中低收入國家社區(qū)獲得性血流感染的主要菌型。傷寒桿菌和副傷寒桿菌A、B、C型可統(tǒng)稱為傷寒沙門菌，而其他血清型可歸類為非傷寒沙門菌（NTS）。以下沙門菌的流行分析主要針對常見的沙門菌菌型，選取資料相對完整具有代表意義的區(qū)域發(fā)病率進行流行趨勢分析。

1.1傷寒桿菌感染情況

近年來，許多地區(qū)傷寒桿菌的發(fā)病率顯示廣泛下降趨勢，但在監(jiān)測和發(fā)布數(shù)據(jù)方面存在較大差異。撒哈拉以南非洲、東亞及太平洋地區(qū)的發(fā)病率普遍較高，在這些地區(qū)，傷寒和副傷寒是區(qū)域的地方病。北美、歐洲和中亞等地區(qū)的發(fā)病率較高，但隨時間推移呈下降趨勢。

1.1.1流行呈上升趨勢地區(qū) ①撒哈拉以南的非洲，加納傷寒發(fā)病率由2000年的60/10萬上升至2008年的400/10萬。馬拉維布蘭太爾在2010～2013年的發(fā)病率急劇上升，從過去10年相對穩(wěn)定的5/10萬暴增至2013年的200/10萬，存在暴發(fā)流行。②東亞及太平洋地區(qū)，中國傷寒發(fā)病率區(qū)域差距大，從2004年的10/10萬（廣西省）上升到1850/10萬（云南省玉溪市紅塔區(qū)）。柬埔寨從2006年的59/10萬上升至2011年的112/10萬。③中東，伊拉克自1994年以來總體呈上升趨勢，2001年最高達196/10萬[2-3]。

1.1.2流行呈下降趨勢地區(qū) ①南亞，斯里蘭卡發(fā)病率從2005年的9.5例/10萬人下降到2014年的3.5/10萬。區(qū)域差異大，部分地區(qū)發(fā)病率較高，2003年，巴基斯坦Karachi傷寒感染率為400/10萬。②撒哈拉以南的非洲，1997～2004年，毛里求斯發(fā)病率在0.1/10萬～0.6/10萬波動。2003～2014年，南非的發(fā)病率波動于0.1/10萬～0.3/10萬。③東亞及太平洋地區(qū)，受多重因素影響，發(fā)病率區(qū)域差異極大，高收入國家或地區(qū)，如澳大利亞、日本、新西蘭、新加坡、韓國及中國臺灣地區(qū)，自1990年開始發(fā)病率持續(xù)低于1/10萬。2003～2014年，泰國由8.44/10萬降至2.92/10萬。④拉丁美洲，智利由1978年的121/10萬降至2014年的0.4/10萬。古巴發(fā)病率自來較低，1993年每10萬人中約2.3例，而自2007年以來沒有任何病例報告。⑤歐洲和中亞地區(qū)，發(fā)病率均低于0.4/10萬。⑥北美，美國傷寒發(fā)病率從1918年全國的50/10萬下降至1983年的0.2/10萬[2-3]。

1.2副傷寒桿菌感染情況

副傷寒沙門菌最常見的血清型為副傷寒A，其次分別為副傷寒B、副傷寒C。1995～2013年，中東和北非副傷寒發(fā)病率從未超過1.3/10萬；拉丁美洲副傷寒發(fā)病率波動最大，1983～1987年，從0上升至770/10萬；歐洲和中亞地區(qū)的發(fā)病率最低，2001～2014年均低于0.1/10萬[2]。某些地區(qū)副傷寒發(fā)病率隨著傷寒發(fā)病率的降低而出現(xiàn)上升的趨勢，相關(guān)研究顯示，我國廣西地區(qū)傷寒病例構(gòu)成比從1999年的93.1%下降到2004年的60.0%，而副傷寒病例的構(gòu)成比從1999年的6.9%上升到2004年的40.0%[4]。

1.3 NTS感染情況

NTS的宿主范圍和流行病學(xué)各不相同，導(dǎo)致血流感染和嚴重人類疾病的傾向也各不相同。2010年，NTS估計造成約340萬例隱性感染和68.1萬例死亡，其中57%的疾病和死亡發(fā)生在非洲[5]。我國有研究顯示，2000～2009年，每年因NTS導(dǎo)致急性腹瀉823.5人次，導(dǎo)致急性胃腸炎病例估計為987.4萬人次，且呈上升趨勢。在我國，NTS是重要的食源性致病菌，NTS感染占急性胃腸炎的比例與發(fā)達國家類似[6]。

2沙門菌的耐藥情況

隨著抗生素的引入，耐藥菌株產(chǎn)生，而抗生素濫用更促使耐藥率升高及耐藥譜增寬。

2.1傷寒沙門菌耐藥情況

2.1.1氯霉素 1970年中期前最主要治療藥物為氯霉素。1972年，墨西哥出現(xiàn)了耐氯霉素菌株的流行，隨后，印度、越南、韓國和孟加拉國等地也爆發(fā)了疫情[7]。我國有報道顯示，在成人，傷寒沙門菌對氯霉素的敏感性有所上升（由2001年的85.7%升至2007年的100%）[8]。兒童氯霉素的敏感性大致在75%左右，且其敏感性亦有上升趨勢[9]。

2.1.2氨芐西林、復(fù)方新諾明 氯霉素耐藥的增高導(dǎo)致兩者的使用增加。在胡海赟等[10]關(guān)于兒童沙門菌感染性腹瀉的血清學(xué)及臨床特征分析中，沙門菌屬對氨芐西林耐藥性較高，為81.12%，對復(fù)方新諾明的耐藥率<10%。至20世紀80年代末，多個國家報告了多重耐藥（MDR）菌株，其對氯霉素、氨芐西林、復(fù)方新諾明均耐藥。在歐洲，一項對2002～2003年收集的692個沙門菌血清型傷寒分離株進行的回顧性研究結(jié)果顯示，MDR傷寒沙門菌的流行率為22%[11]。

2.1.3氟喹諾酮類 針對MDR傷寒沙門菌的流行，引入了氟喹諾酮類藥物。菌株也短時內(nèi)產(chǎn)生了耐藥，1992年英國報告了第一例，隨后韓國等地也有類似報告[12]。2002年，日本報道環(huán)丙沙星耐藥的傷寒沙門菌的MIC為128 μg/ml[13]。中國醫(yī)科大學(xué)有研究報告，2001～2007年菌株對環(huán)丙沙星的敏感性由100%降至75%[8]。但在兒童，氟喹諾酮的耐藥率相對較低，有數(shù)據(jù)顯示耐藥率<10%[10]。在傷寒或副傷寒不是地方病的地區(qū)，也觀察到對氟喹諾酮類藥物敏感性降低，這通常與耐萘啶酸有關(guān)。美國耐萘啶酸分離株的比例從1999年的19%上升到2004年的42%[14]。在加拿大，這一比例從2000年的40%上升到2006年的80%[15]。在英國，這一比例從2001年的35%上升到2006年的70%[16]。

2.1.4阿奇霉素、廣譜頭孢菌素 在多重耐藥和氟喹諾酮耐藥性都很高的地區(qū)，阿奇霉素已在多個臨床試驗中被證明對非復(fù)雜性腸熱病有較好的療效[17]，且廣譜頭孢菌素也被用于治療傷寒沙門菌。但傷寒沙門菌也顯示出對廣譜頭孢菌素的抗性，耐藥率呈上升趨勢。甚至，在德國、菲律賓、孟加拉國和印度等地，有關(guān)于耐超廣譜β內(nèi)酰胺酶的傷寒沙門菌的報道。同樣，亦有關(guān)于阿奇霉素耐藥的報告。印度的一項研究顯示，在傷寒沙門菌對阿奇霉素的耐藥性越來越高，在2010～2012年收集的344個分離株中，有7.3%對阿奇霉素耐藥，且研究期間，傷寒沙門菌和副傷寒沙門菌對阿奇霉素的耐藥性均增加[18]。在兒童，由于臨床抗生素選用的特殊，阿奇霉素及頭孢曲松耐藥率相對較高，有研究報告耐藥率分別為16.84%和23.46%[10]。

2.2 NTS耐藥情況

2.2.1多重耐藥NTS 近幾十年來，NTS的耐藥性越來越普遍，鼠傷寒沙門菌及其他血清型都出現(xiàn)多重耐藥的趨勢。鼠傷寒沙門菌的多重耐藥表型最早被報道是在20世紀80年代初的英國，其與一種特定噬菌體（DT104）相關(guān)，對氨芐青霉素、氯霉素、鏈霉素、磺胺類藥物和四環(huán)素5種抗生素表達抗性[19]。在王斌等[20]的一項研究中，NTS對四環(huán)素耐藥率（42.0%）最高，敏感性（15.9%）最低，對萘啶酸耐藥率>35%。

2.2.2氟喹諾酮類 在NTS分離株中，另一重要耐藥趨勢是對氟喹諾酮類藥物的耐藥。在引入該藥物不久，NTS對其耐藥的報告也隨之出現(xiàn)。在丹麥，NTS對喹諾酮類耐藥性從1995年的0.8%增加到2000年的8.5%。21世紀初，一項包括2.7萬分離株在內(nèi)的歐洲監(jiān)測研究顯示，氟喹諾酮類藥物僅在13%的鼠傷寒沙門菌、8%的腸炎沙門菌、53%的魏爾嘯沙門菌、57%的哈達爾沙門菌中顯示低耐藥性[21]。2009年，在菲律賓（15%）、新加坡（25%）和泰國（46.2%）均報道了環(huán)丙沙星耐藥NTS的高流行率[22]。

2.2.3廣譜頭孢菌素 耐頭孢菌素NTS分離株的最早報道來自北非。在東南亞，新加坡、菲律賓和泰國等地也報告了頭孢菌素耐藥性[22]。2006年，王斌等[20]的研究中顯示，NTS對氨芐西林、哌拉西林、頭孢唑林、頭孢西丁的耐藥率分別為17.4%、11.6%、2.9%、2.9%，對頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢曲松耐藥率為0.0%。相關(guān)研究顯示，部分抗頭孢菌素NTS菌株對氟喹諾酮類也有抗性，這類感染可能需要使用更昂貴的藥物，如碳青霉烯類或環(huán)素[23]。耐廣譜頭孢菌素NTS的增多，預(yù)示著一個重大的公共衛(wèi)生問題，這些藥物對于治療侵襲性沙門菌感染很重要，尤其是在兒童中，可以避免氟喹諾酮類藥物的使用。

近年來，一些報告記錄了廣泛耐藥的NTS菌株的增多，馬來西亞和越南已報告了對12～15種抗菌藥物（包括頭孢類在內(nèi)的6或7種標準化CLSI抗生素）具有耐藥性的鼠傷寒沙門菌菌株[24]。自2009年以來，已檢測出對廣譜頭孢菌素和碳青霉烯類有耐藥性的變種，這類變種對大多數(shù)氨基糖苷、復(fù)方新諾明和阿奇霉素也有耐藥性[25]。值得注意的是，耐碳青霉烯類NTS在中國、美國、哥倫比亞等多個國家出現(xiàn)。

3總結(jié)

傷寒沙門菌發(fā)病率呈廣泛下降趨勢，但仍為部分地區(qū)的地方病，區(qū)域差異較大。NTS的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，造成疾病負擔(dān)亦升高。沙門菌耐藥的變化受多重因素影響。隨著時間推移，耐藥率呈上升趨勢，耐藥譜逐漸增寬。

沙門菌型別的不同造成的疾病不同，且流行隨時間、空間及人群變化，其對抗菌藥物的耐藥性亦呈相同演變，這給臨床治療帶來較大挑戰(zhàn)。經(jīng)驗性使用抗生素并不可取，臨床需根據(jù)細菌藥敏選擇敏感抗生素，以免造成治療延誤、疾病流行及耐藥率的升高。為指導(dǎo)實際治療，需進一步加強沙門菌疾病監(jiān)測及相關(guān)臨床研究。

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（收稿日期：2019-02-18 本文編輯：閆 佩）