胃腸道外間質瘤預后因素分析

鄭國良 鄭志超 趙巖

胃腸間質瘤是獨立起源于胃腸道間質干細胞的腫瘤，是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，起源于胃腸道Cajal間質細胞（intestinal cells of Cajal，ICC）或具有ICC分化傾向的多潛能干細胞的腫瘤。約占全部消化道惡性腫瘤的1%［1］。近年來，國內外陸續報道了表達CD117的來源于網膜和腸系膜的原發性腫瘤，命名為胃腸道外間質瘤（extragastrointestinal stromal tumor，EGIST），發病率僅為胃腸道間質瘤的1.5%～6.0%［2-3］，其組織形態、免疫表型等與胃腸道間質瘤（GIST）相似，且與GIST具有相似的突變位點和突變頻率，但起源于腹腔或腹膜后腔的軟組織，與腸壁或內臟漿膜面無關。EGIST常發生在系膜、網膜、腹膜、縱隔和胰腺等［4］，大多數被認為是惡性的，但由于其在臨床上較為罕見，現有的文獻多為個案報道，對EGIST的發病率、預后和遺傳背景尚缺少大樣本的系統研究［5-6］。本研究通過對遼寧省腫瘤醫院2008年1月至2017年5月間收治的47例胃腸道外間質瘤患者的臨床及隨訪資料進行回顧性分析，探討胃腸道外間質瘤的臨床特征、手術治療及影響其預后的因素。

資料與方法

一、一般資料

EGIST患者男性25例（53.2%），女性22例（46.8%），年齡26～82歲，平均年齡為（56.32±12.28）歲。腫瘤直徑4.5～36.0 cm，平均直徑為（13.44±6.61）cm，其中直徑≥10 cm者32例（68.1%）。腫瘤發生部位：系膜17例（36.2%），腹膜后16例（34%），網膜11例（23.4%），盆腔3例（6.4%）。同時納入本中心254例GIST患者資料進行對比。

二、臨床特征

首發癥狀包括腹部包塊13例（27.7%），體檢發現12例（25.5%），腹脹8例（17%），腹痛7例（14.9%），腹部不適4例（8.5%），大便性狀改變3例（6.4%）。

三、治療方法

本組47例患者均行手術治療，且術前未發現遠處轉移。腫瘤獲得完整切除（R0）25例（53.2%），非R0切除22例（46.8%）。淋巴結清掃11例，均未發現淋巴結轉移。術后接受甲磺酸伊馬替尼（400 mg/d，瑞士諾華制藥公司）至少1年者共26例，剩余21例未行術后靶向治療（因經濟等原因者15例，無法耐受副反應而中斷服藥者6例）。

四、隨訪

所有病例通過電話和門診進行隨訪，主要觀察：總生存率（OS），末次隨訪日期為2018年3月15日。生存時間定義為自手術治療之日至末次隨訪日或死亡日的時長。

五、統計學分析

采用SPSS19.0進行統計學分析，計數資料用卡方檢驗，應用Kaplan-Meier曲線計算生存率，影響生存率采用Log rank檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、術后病理結果

本研究對47例EGISTs的臨床病理的因素如年齡、性別、腫瘤大小、組織學類型、核分裂像、CD117表達、CD34表達、Dog-1表達、是否壞死、改良NIH危險度分級與我們中心的254例胃腸間質瘤對比（表1）。結果表明，兩組在年齡（χ2=6.394，P＜0.011），腫瘤大小（χ2=60.941，P＜0.001），組織學類型（χ2=30.081，P＜0.001），CD117表達（χ2=52.99，P＜0.001），CD34表達（χ2=37.21，P＜0.001）和Dog-1表達（χ2=24.57，P＜0.001），是否壞死（χ2=10.38，P=0.006），改良NIH危險度分級（χ2=56.12，P＜0.001）之間差異有統計學意義。

二、生存分析

總體預后，本組病例術后隨訪時間10～136個月，中位隨訪時間38個月，全組患者1、2、3年生存率分別為84.6%、78.3%、63.4%（如圖1）。患者因EGIST進展死亡16例（34%），失訪者2例。25例接受R0切除的患者術后復發或轉移4例（1.6%），其中2例為腹腔多發轉移灶，1例小腸單發轉移灶，1例肝轉移。

三、預后因素分析

本組47例EGIST患者R0切除患者的生存率明顯高于非R0切除患者（χ2=5.104，P=0.024）。（如圖2）。其中，25例R0切除的患者顯示不同核分裂像（如圖3）、不同腫瘤直徑大小（如圖4）、是否伴壞死（如圖5）與預后未體現統計學意義（χ2=2.067，P=0.151；χ2=1.355，P=0.244；χ2=0.912，P=0.34）。

表1 EGIST和GIST的臨床病理參數比較（例）

圖1 EGIST患者的總生存曲線

圖2 EGIST患者腫瘤是否R0切除的生存曲線。

討 論

胃腸道間質瘤可以發生在消化道的任意部位，從食管到結直腸，約有60%的胃腸道間質瘤發生于胃，約30%發生于小腸，約5%發生于結直腸和食道，僅有5%發生在胃腸道外的網膜、腸系膜、盆腔等部位［4］。本組EGIST共47例，占同時期遼寧省腫瘤醫院收治GIST的6.7%，所占比例略高于文獻報道。胃腸道外間質瘤的發病無明顯性別傾向，與胃間質瘤相似，男性與女性比為1.13:1。發病年齡與胃間質瘤相比明顯小，59歲以下的患者占61.7%，中位年齡為56.3歲。胃腸道間質瘤的臨床癥狀及體征沒有特異性，而本組EGIST的臨床癥狀以腹部包塊、體檢、腹脹、腹痛等為主，幾乎沒有惡心、嘔吐或消化道出血等消化道癥狀。Steigen等［7］研究認為，不同部位的胃腸道間質瘤其臨床表現不同，就診時癥狀不是影響預后的獨立因素。本組病例將47例EGIST按照部位分為系膜17例，腹膜后16例，網膜11例，盆腔3例。

圖3 R0切除的EGIST患者腫瘤不同核分裂象的生存曲線。注：χ2=2.067，P=0.151

圖4 R0切除的EGIST患者腫瘤不同大小的生存曲線。注：χ2=1.355，P=0.244

外科手術切除是無復發轉移EGIST的標準治療，而將腫瘤完整切除是治療的關鍵，手術目標盡量達到R0切除，這也是腫瘤治療的普遍性共識。EGIST患者就診時腫瘤較大，常廣泛侵犯腹腔內鄰近組織器官，甚至部分患者已有腹腔種植結節，此時很難達到R0切除。我們將二者進行了對比發現，R0切除較非R0切除的患者生存率顯著提高。

圖5 R0切除的EGIST患者腫瘤有無壞死的生存曲線。注：χ2=0.912，P=0.34

胃腸道間質瘤可發生于黏膜下、肌層或漿膜下［8］，以發生于外部肌層向腔外生長從而表現為腔外型者多見。腹腔的空間很大［9］，因此發生于這些部位的EGIST患者，癥狀隱匿，不易診斷，首次就診時腫瘤體積往往較大。當腫瘤體積較大時，由于腫瘤供血不足就表現為腫瘤內部的囊變和壞死。本組R0切除的25例患者中出現囊性壞死的患者有14例，占56%，比例明顯高于同期我中心胃GIST（P=0.006）。生存分析顯示，腫瘤未出現囊性出血壞死的患者預后盡管優于腫瘤出血壞死的患者，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

在腫瘤大小方面，大于10 cm的EGIST明顯多于胃GIST，可能因為EGIST發生的部位有足夠的空間供腫瘤生長，所以腫瘤經過很長一段時間后才出現臨床表現，診斷時多數腫瘤直徑通常大于10 cm，從而也導致危險度分級明顯高于胃GIST。而在25例R0切除的EGIST患者中，不同腫瘤大小與生存時間差異無統計學意義（P＞0.05）。

由于胃腸道外間質瘤病例數少，目前現有的數據不能對EGIST患者的預后和生存作出明確判斷，但比較公認的是：核分裂像可以作為預測預后的因素。核分裂像越高或腫瘤壞死提示預后不良。本組研究結果雖未體現統計學差異（P＞0.05），但也體現了這種趨勢。

雖然EGIST發病率較低，對于其生物學特性及治療尚缺乏大樣本證實，我們認為在評估EGIST預后時需結合是否R0切除、腫瘤大小、核分裂像、腫瘤有無出血壞死等因素進行綜合考慮。