雷替曲塞用于結直腸癌術中腹腔灌注化療的近期安全性評估

陳佳楠 王征 張阿龍 劉正 沈海玉 王治杰 趙富強 梅世文 劉騫

結直腸癌是世界最常見的惡性腫瘤之一，其發病在男性腫瘤患者中居第三位，在女性患者中居第四位。在中國，結直腸癌位居高發腫瘤第五位，位居惡性腫瘤死因第五位［1］。約21%的結直腸癌患者初診時即發現存在遠處轉移，其中4%的患者為單發的腹膜轉移［2］。目前根治性切除手術是結直腸癌最主要的治療手段，術后其五年生存率可達到71.2%～90.1%，對于Ⅱ期和Ⅲ期患者，其術后發生局部或者遠處轉移風險較高［3］。腹膜是結直腸癌最常轉移的部位之一，僅次于肝轉移、肺轉移，約3%～5%的結直腸癌患者初次就診時伴腹膜轉移［4-5］。發生腹膜轉移的結直腸癌患者的中位生存時間為6～10個月，腹膜轉移被認為是腫瘤患者生存的終末階段［6］。

術中腹腔灌注化療是預防和治療結直腸癌種植轉移的重要方法。在進行雷替曲塞腹腔灌注化療的動物模型中，從2 mg/m2的豬模型至8 mg/m2小鼠模型，均提示雷替曲塞用于腹腔灌注是安全的［7-9］。本研究旨在探究雷替曲塞用于結直腸癌根治術患者術中腹腔灌注化療的近期安全性，現將結果報道如下。

資料與方法

一、一般資料

依據入組標準及排除標準，回顧性分析2017年7月至2018年10月就診于中國醫學科學院腫瘤醫院結直腸外科的患者的臨床資料，分為研究組及對照組，研究組術中采用雷替曲塞進行腹腔灌注化療，對照組術中僅用蒸餾水進行沖洗，未給予任何化療藥物。該研究已通過中國醫學科學院腫瘤醫院倫理委員會批準，所有入組患者均取得知情同意，并簽署知情同意書。

二、納入與排除標準

1.入組標準：（1）年齡為18～70歲；（2）ECOG評分≤1；（3）經組織病理學證實的結直腸腺癌患者；（4）臨床分期為T4NxM0或T3N+M0，腫瘤位于結腸或直腸；（5）術前經影像學評估，可手術切除；（6）治療前1周內實驗室檢查結果滿足以下條件：白細胞（WBC）≥4.0×109/L；中性粒細胞計數（ANC）≥2.0×109/L；血小板（PLT）≥100×109/L；血紅蛋白（Hb）≥90 g/L；血清總膽紅素（TB）≤17.1 μmol/L；血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）≤1.5×ULN；血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）≤1.5×ULN；內生肌酐清除率（Cr）≥60 mL/min（Cockcroft-Gault公式）。

2.排除標準：（1）合并嚴重并發癥考慮不能耐受術中化療者；（2）既往或同時患有其他惡性腫瘤；（3）任何被研究者判斷為不適于參加本研究的其他疾病等；（4）既往有明確會影響研究知情或隨訪評價的神經或精神障礙史，例如重度抑郁、癲癇或癡呆等。

三、研究方法

所有結直腸癌手術均由同一專業組醫師實施，研究組病例行根治性切除、消化道重建，創面徹底止血后，蒸餾水徹底沖洗腹腔，吸盡腹腔內液體。關腹后將雷替曲塞（2 mg/支，南京正大天晴制藥有限公司）4 mg稀釋溶解在500 mL溫生理鹽水中，經過引流管注入腹盆腔，術后夾閉腹腔引流管4 h。對照組病例行根治切除、消化道重建，創面徹底止血，蒸餾水徹底沖洗腹腔后關腹。術后觀察患者生命體征，腹腔引流量，肛門排氣時間，血常規，肝腎功能，及手術并發癥（腸粘連及吻合口漏等）情況。

四、統計學分析

所得數據采用SPSS 21.0軟件對數據進行統計學處理并做比較分析，計量資料用平均數±標準差（）表示，行t檢驗；計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一、兩組患者一般資料對比情況

共80例結直腸腺癌患者，其中術中雷替曲塞腹腔灌注40例（研究組），蒸餾水腹腔沖洗40例（對照組）。從患者年齡、性別、新輔助治療、分化程度、臨床分期、手術方式分析兩組患者，各組變量間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

二、手術情況及術后并發癥情況

兩組患者均行結直腸腫瘤根治術＋腸腸吻合，研究組2名低位直腸癌患者術中行預防性末端回腸造口術；對照組1名低位直腸癌患者行預防性末端回腸造口術。兩組患者各出現1例術后吻合口漏，均再次行末端回腸造口術。研究組有2名患者因腹腔鏡探查腹腔粘連嚴重，中轉行開腹術，對照組患者中有3名患者中轉開腹，其中2名因腹腔粘連嚴重，1名因腫瘤體積過大。研究組1名患者因術后腸梗阻，再次行粘連松解術，余兩組不全性腸梗阻患者經過禁食禁水、腸外營養、針灸等治療后均恢復正常。研究組和對照組患者在術后惡心嘔吐、腸梗阻、吻合口出血、切口感染、發熱、首次排氣時間上差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 兩組患者一般資料比較

三、血液毒性、肝腎功影響

兩組患者的術前紅細胞、白細胞、血小板平均水平差異均無統計學意義，術后三天復查紅細胞、白細胞以及血小板水平，兩組患者均無統計學意義。研究組2名患者術后出現肝功能異常，谷丙轉氨酶（ALT）一過性升高，給予保肝藥后均恢復至正常水平。術后兩組患者在肝、腎功能方面差異均無統計學意義。見表3。

表2 兩組患者手術情況及術后并發癥情況

表3 兩組患者血液及肝腎功能對比

討 論

本文主要研究雷替曲塞作為術中腹腔灌注化療藥物的近期安全性，研究組給予雷替曲塞術中腹腔灌注化療，對照組給予蒸餾水腹腔沖洗。本研究結果提示雷替曲塞術中用于結直腸癌患者腹腔灌注化療在術后并發癥、術后排氣時間、血液學及肝、腎功能影響方面同對照組比較差異均無統計學意義。雷替曲塞用于結直腸癌患者腹腔灌比較注化療是安全的。

惡性腫瘤區別于良性腫瘤最重要的特點即惡性腫瘤具有向遠處器官轉移的特點。大約20%～25%的結直腸癌患者在初始診斷時即發現有遠處轉移，其中最常見的器官為肝和肺，腹膜是結直腸癌第三常見的轉移部位。大約4%～7%結直腸癌患者在初始診斷時即發現存在腹膜轉移［10］。荷蘭一項研究對5 671例結直腸術后患者進行隨訪，發現1 042（18%）名患者術后5年內發生了遠處轉移，其中197（19%）例患者伴有腹膜轉移，81例為單純腹膜轉移，116例在腹膜轉移同時伴有遠處器官轉移［4］。一般認為，結直腸癌腹膜轉移為結直腸癌患者生命的終末階段，有研究發現，結直腸癌腹膜轉移患者其預后較差，其中位生存時間僅5.2～12.6個月［11］。在隨訪中發現，結直腸癌術后患者發生腹膜轉移的概率約為20%［12］。結直腸癌發生腹膜轉移的具體機制尚未完全明確，一般認為與以下兩個方面有關：（1）腫瘤侵透腸壁漿膜層，直接播散至附近腹膜；（2）術中切割血管出血、切割的淋巴結、淋巴管及腫瘤相連組織中可能含有腫瘤細胞造成腫瘤細胞播散。在術前及術中未發現有大體腹膜轉移的患者中，約10%可在其腹腔灌洗液中可發現腫瘤細胞。腹膜轉移的危險因素包括T分期較晚、出現淋巴結轉移、肝臟轉移、腹腔存在超過20 mL腹水、潰瘍性腫瘤等［13］。Sadeghi等［14］發現腹膜轉移發生在T3、T4期中的概率是T1、T2期患者的25倍，N1患者發生腹膜轉移的概率是N0患者的9倍。文獻報道，T4的結直腸癌患者發生腹腔種植轉移的概率高達50%［15］。流行病學資料顯示，在高達30%的結直腸癌患者中，術中可能發生腹膜種植播散［16］。有研究發現術中及圍手術期腹腔灌洗化療藥可有效殺滅脫落腹腔表面的腫瘤細胞，提高5年生存率。術中腹腔灌注沖洗被認為是一種有效的治療結直腸癌的方法。術中腹腔灌注相比靜脈用化療藥可提高有效藥物濃度10至1 000倍，而當位于腫瘤部位的化療藥物濃度每增加1倍，對腫瘤的殺滅作用將增加10倍［17-18］。腹膜-血漿屏障的存在可減慢腹腔灌注化療藥的清除速率，增加藥物作用于腫瘤細胞的時間，浸入腫瘤內部，殺滅腫瘤細胞。腹膜也具有一定的吸收功能，化療藥物通過腹膜的吸收可經過門脈系統進入循環系統及腹膜后的淋巴系統，這些部位均是可能出現結直腸癌轉移的地方，從而殺滅可能存在的微小轉移灶，減少復發轉移的風險。

理想的腹腔灌注化療藥需具有明確的抗腫瘤特性：如穿透腫瘤組織能力強，具備水溶性，可經腹膜吸收，腹腔清除速率慢而血漿清除快等特點。目前臨床常用的腹腔化療藥物包括5-FU以及鉑類等藥物［19-20］。化療藥物的分子量越大其脂溶性就越低，被腹腔清除的速率就越慢，與腫瘤作用的時間相對就越長，更容易滲透入腫瘤的內部，殺滅腫瘤細胞。雷替曲塞是新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑，為喹唑啉葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合酶，與5-FU靶點相同，但結合部位不同，5-FU結合在胸苷酸合酶的嘧啶結合部位，而雷替曲塞結合在胸苷酸合酶的葉酸結合部位，因此區別于5-FU的間接型胸苷酸合酶抑制劑，雷替曲塞是直接、特異性的胸苷酸合酶抑制劑，抑制胸苷酸合酶可導致DNA斷裂和細胞凋亡。雷替曲塞相對于鉑類和5-FU有著更大的分子量，其分子量為458，且半衰期可達到198小時，可在細胞內長時間發揮細胞毒作用［21］。

使用雷替曲塞進行靜脈化療已被用于胃腸道腫瘤特別是晚期結直腸癌中，其具有毒副反應低的特點，同時可延長患者的無病生存期及提高患者的5年生存率［9］。靜脈化療應用雷替曲塞最常見的不良反應為消化道反應，主要表現為惡心、嘔吐、腹瀉。其對造血系統也有一定影響，可能會造成白細胞、紅細胞及血小板減少。消化器官中以肝臟受損最為多見，可造成ALT、AST可逆性升高，予以護肝對癥處理后可降低。本研究對雷替曲塞近期安全性進行了評估，術中腹腔灌注雷替曲塞組（研究組）其近期安全性相對腹腔灌注蒸餾水組（對照組）差異無統計學意義。研究組中有2例患者術后出現谷丙轉氨酶一過性升高，給予護肝治療后，患者肝功能恢復至正常水平，按期出院。本研究提示，術中用雷替曲塞腹腔灌注化療并不增加術后并發癥發生風險，不影響術后胃腸功能的恢復，同時對血液系統、肝腎功能亦無明顯毒副作用，具有良好的近期安全性［19］。

綜上，我們認為雷替曲塞具有良好的安全性及穩定性，可用于術中灌注化療，不增加手術的風險。但該研究也有一定的局限性，首先該研究的樣本量相對較少，統計數據可能存在局限性，其次該研究隨診時間較短，未研究雷替曲塞的遠期效果，因此還需進一步擴大樣本量或延長隨診時間來驗證雷替曲塞的效果。