局部進展期直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解臨床相關因素探究

李建科 張軻 胡海 馬家寶 燕錦,

相關數據顯示，近20年來我國結直腸癌發病率呈上升趨勢，已經成為嚴重威脅人類健康的重要疾病之一。中國國家癌癥中心發表的《2015年中國癌癥統計數據》結果顯示，2015年我國有281.4萬人死于癌癥，其中結直腸癌在癌癥死亡率中排名第五。因此，提高我國結直腸癌的診治水平是我國衛生健康事業中不可或缺的重要部分。近年來，隨著放療技術的日益精進和手術方式的日益成熟，新輔助放化療聯合全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）已被寫入NCCN指南，成為目前局部進展期直腸癌的標準治療模式，在提高低位直腸癌保肛率及降低局部復發率方面取得了顯著療效。新輔助放化療能夠使大部分患者腫瘤出現縮小和降期，甚至有部分患者能夠達到病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）。相關研究表明［2-3］，pCR的患者預后要好于非pCR的患者。因此，研究病理完全緩解相關因素有助于提前判斷患者預后，提出個體化治療方案，進一步可對這些因素加以干預，從而提高病理完全緩解率，改善患者預后。本研究旨在探究局部進展期直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解相關臨床因素，從而為改善患者預后打下堅實的基礎，為提高直腸癌診治水平走出關鍵的一步。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2013年1月至2018年5月期間四川省腫瘤醫院腸道外科病區收治的117例行新輔助放化療及手術的局部進展期直腸癌患者臨床資料。納入標準：（1）腸鏡檢查腫瘤下緣距肛門≤12 cm；（2）經病理檢查明確診斷為腺癌、黏液腺癌或印戒細胞癌；（3）治療前MRI、CT或腔內超聲檢查，分期為局部進展期（T3、T4、N+），且未發現遠處轉移；（4）完成新輔助放化療及TME手術；（5）整個治療過程連續；（6）患者知情同意并簽署知情同意書。排除標準：（1）治療前有遠處轉移或者治療期間出現遠處轉移的患者；（2）有放化療及手術禁忌，中途未按規定完成治療的患者；（3）病理檢查為高級別上皮內瘤變、黏膜內癌、原位癌的患者。總計入組117例患者，其中男性86例，女性31例，按是否病理完全緩解分為2組，pCR組19例，非pCR組98例。

二、治療方案

1.放療方案：全部患者均行適形調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）或者圖像引導下適形調強放療（image guided radiation therapy，IGRT）。按放療方式分為長程放療（99例）及短程放療（18例），長程放療劑量為50 Gy/25 f（2 Gy/f qd每周連續照射5天）或者50.4 Gy/28 f（1.8 Gy/f qd每周連續照射5天），短程放療劑量為25 Gy/5 f（5 Gy/f qd 連續照射5天）。兩種放療方式靶區均為腫瘤區（gross tumor volume，GTV）：影像學上確定的原發病灶及轉移淋巴結；臨床靶區（clinical target volume，CTV）：至少包括GTV在內的1.5至2 cm近端和遠端范圍+淋巴結引流區。包括完整的直腸及系膜區、骶前區、髂內淋巴結、部分閉孔淋巴結，腫瘤侵及膀胱、前列腺、婦科器官時應包括髂外淋巴結，侵及肛管或下1/3陰道時包括髂外及腹股溝淋巴結。上界位于骶1上緣及直腸腫瘤上2 cm，下界包括全直腸系膜，且距腫瘤下緣至少2 cm，左右界為真骨盆內側緣，前界為膀胱后壁、陰道后壁前1 cm，髂內動靜脈外擴0.7 cm，后界為骶骨前緣后0 cm～0.5 cm。計劃靶區（planning target volume，PTV）為CTV外擴0.5 cm～1.0 cm。

2.化療方案：采用卡培他濱每次825 mg/m2，bid，每周5天或者奧沙利鉑135 mg/m2d1 +卡培他濱1 000 mg/m2d1～d14（或者奧沙利鉑85 mg/m2d1＋氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續46 h靜脈泵入＋氟尿嘧啶400 mg/m2d1＋亞葉酸鈉 400 mg/m2d1）或者單純放療（主要為短程放療組）分為不含奧沙利鉑方案（44例）和含奧沙利鉑方案（57例）及單純放療（16例）3組。

3.手術方案：所有患者均按TME手術操作。

三、新輔助放化療后療效評價

pCR定義為直腸癌新輔助放化療后術后標本（包括淋巴結）鏡下未發現腫瘤細胞殘留（即術后病理分期T0N0）。直腸癌切除術后標本按Dworak腫瘤消退分級（tumor regression grading，TRG）［1］，分級主要通過病理標本中有生機的腫瘤細胞數量和組織纖維變性程度來判定，分為5級（TRG 4、3、2、1、0），TRG 4：完全消退，標本中未見有生機腫瘤細胞，僅觀察到組織纖維變性；TRG 3：腫瘤明顯消退，超過50%的腫瘤細胞出現退行性改變，并伴有明顯的腫瘤組織纖維變性；TRG 2：中度消退，觀察到26%～50%的腫瘤組織發生明顯的纖維變性；TRG 1：腫瘤組織基本未發生形態學上的改變，觀察到少于25%的腫瘤組織發生明顯的纖維變性；TRG 0：無消退發生。

四、統計學分析

應用SPSS17.0統計軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料用（）表示，兩組間比較采用獨立樣本的t檢驗，計數資料采用卡方檢驗或者Fisher精確檢驗。放化療后病理完全緩解的多因素分析采用logistic二分類多因素回歸分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、治療結果

共計117例患者，全部按照規范完成新輔助放化療及TME手術，其中86例患者行腹腔鏡或者開腹直腸前切除手術，保肛率為73.50%；31例（26.50%）患者行腹會陰聯合切除術。術后病理結果提示，18例（15.38%）患者未出現腫瘤降期，99例（84.62%）患者出現腫瘤降期，其中19例（16.24% ）患者達到pCR。按Dworak腫瘤消退分級，TRG 4的患者19例（16.24%），TRG 3的患者28例（23.93%），TRG 2的患者27例（23.08%），TRG1的患者25例（21.57%），TRG 0的患者18例（15.38%）。

二、直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解單因素分析

直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解與以下因素無關：患者的BMI（P=0.186）、血型（P=0.587）、病理類型（P=0.199）、放療前CA19-9（P=0.147）、術前CEA（P=0.55）、術前CA19-9（P=0.912）、腫瘤大小（P=0.769）、術前T分期（P=0.429）、術前N分期（P=0.593）、家族史（P=0.971）、是否合并高血壓（P=0.943）、是否合并糖尿病（P=0.59）、放療期間是否貧血（P=0.429）、是否便血（P=0.626）、是否大便粘液（P=1.000）、血甘油三酯水平（P=0.386）、血膽固醇水平（P=0.732）、是否合并腸梗阻（P=0.329）、腫瘤周徑（P=0.229）、放療方案（P=0.323）、化療方案（P=0.307）、放療期間是否骨髓抑制（P=0.341）、放療與手術間隔時間（P=0.597）。而性別為女性（P=0.024），年齡較年輕（P=0.042），放療前CEA水平小于5 ug/L（P=0.015），無吸煙史（P=0.008），無飲酒史（P=0.037），腫瘤距肛緣距離大于6 cm（P=0.048）和局部進展期直腸癌新輔助放化療后高pCR率有關。具體結果見表1。

表1 直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解單因素分析（例）

三、直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解多因素分析結果

放療前CEA＜5 ug/L（P=0.039）和腫瘤距肛緣距離＞6 cm（P=0.043）是影響局部進展期直腸癌新輔助放化療后完全緩解（pCR）率的獨立因素。具體結果見表2。

討 論

直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解相關臨床因素探究是近年來結直腸領域的熱門話題，許多結直腸癌專家都致力于找出影響新輔助放化療后病理完全緩解因素，從而預測治療效果，為患者的個體化治療提供依據。相關研究表明［2］，直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解者能獲得更好的預后，新輔助放化療后pCR的患者5年生存率為92.6%，而非pCR的患者5年生存率為73.1%［3］。不同的研究報道局部晚期直腸癌新輔助治療后pCR率在10%～30.2%左右［4-7］，本研究有16.24%的患者新輔助放化療后達到pCR，與文獻報道相吻合。

表2 直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解的Logistic回歸分析

國內外相關研究表明，直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解率可能與腫瘤大小及周徑、治療前CEA水平、腫瘤T分期、N分期、病理類型、腫瘤距肛門的距離等因素相關。本研究單因素分析結果顯示，性別為女性（P=0.024），年齡較年輕（P=0.042），放療前CEA＜5 ug/L（P=0.015），無吸煙史（P=0.008），無飲酒史（P=0.037），腫瘤距肛緣距離＞6 cm（P=0.048）和直腸癌新輔助放化療后高pCR率有關。多因素回歸分析結果顯示，放療前CEA＜5 ug/L（P=0.039）和腫瘤距肛緣距離＞6 cm（P=0.043）是影響直腸癌新輔助放化療后pCR的獨立因素。

世界范圍內結直腸癌發病率男性高于女性，男女比例約 1.2:1.0，我國男女發病率比例大致相當。人群分布以中老年為主，40歲以后快速升高。本研究表明，直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解與性別相關，既往研究對性別因素未提出統計學有意義的差異，未來需進一步擴大樣本量及控制相關變量進一步研究性別是否為直腸癌新輔助放化療后pCR相關因素。胡海等［5］研究表明，年齡為新輔助治療后pCR相關因素，本研究進一步證實這一點。國內其他研究得出陰性結果，需考慮是否與地區差異、樣本量較小、出現選擇偏倚有關。

CEA在結直腸癌診斷、術后隨訪中已經確定了其臨床價值。相關文獻表明 CEA 也與直腸癌新輔助放化療后pCR率相關。Yoon等［8］發現治療前CEA≤5 μg /L可以作為直腸癌新輔助放化療后高pCR率的預測指標。國內孫艷武等［9］對163例相關病例進行研究，得出放化療前CEA≤2.5 μg/L（P=0.007）與直腸癌新輔助放化療后高pCR率相關。本研究對該理論進行了進一步證實，無論是單因素研究還是多因素分析，均發現治療前CEA水平與直腸癌新輔助放化療后pCR率密切相關。未來可對該指標加以研究論證，為患者的個體化治療提供依據。

腫瘤下緣距肛門距離也是眾多研究者熱門研究因素之一。Das等［10］針對562例非轉移性直腸腺癌患者研究結果表明，腫瘤距離肛緣≤5 cm是直腸癌新輔助放化療后高病理完全緩解率的獨立因素。阿衣古麗·哈等［11］也提出了腫瘤距離肛緣≤5 cm與直腸癌新輔助放化療后高pCR率具有相關性。本研究表明，腫瘤距肛緣距離＞6 cm（P=0.043）是影響直腸癌新輔助放化療后pCR率的獨立因素。研究結果與上述文獻結果存在分歧，可能與人種、距肛距離估計誤差、樣本量較小、放療技術的進步有關，需進一步排除相關干擾因素，結合同期多中心研究結果探討距肛門距離對直腸癌新輔助放化療后pCR率影響。

吸煙、飲酒是眾多癌癥的誘因，國內外也缺乏相關文獻研究其對直腸癌新輔助放化療后pCR率相關性的研究。本研究單因素分析無吸煙史（P=0.008），無飲酒史（P=0.037）與直腸癌新輔助放化療后高pCR率相關，尚待其他相關研究結果佐證，希望結直腸領域的相關研究人員未來可以對這兩個因素加以分析，進一步證實或排除其對直腸癌新輔助放化療后高pCR率的影響。

綜上所述，放療前CEA水平和腫瘤距肛緣距離是影響直腸癌新輔助放化療后pCR率的相關因素。其中后者因與其他文獻結論存在分歧，需多中心、大樣本、更加準確的距離測定進一步明確其與本文主題的相關性。希望在未來的結直腸癌領域，有更多的研究人員投入對直腸癌新輔助放化療后pCR率的相關因素研究中，不僅僅分析臨床因素，更可對血液及腫瘤中的分子標記物（如環氧化酶-2、血管內皮生長因子等）、相關腫瘤基因等方面尋找新的突破口，為結直腸癌患者的個體化治療提供依據，為結直腸腫瘤患者帶來福音。