多學科診治可切除性結直腸癌肝轉移一例報道

周建鳳 周煒洵 高鑫 杜順達 吳斌

結直腸癌肝轉移治療策略的制定是晚期腸癌研究的熱點和難點，其中可切除的同時性肝轉移患者如何根據(jù)具體情況制定個體化治療策略更是具有爭議的話題。本文將就一例結腸癌術后可切除性肝轉移合并直腸癌的患者在多學科診療中的一些體會和大家來分享。

一、病例簡介

男性，65歲，主訴“左半結腸癌術后31個月，肝轉移21個月，診斷為直腸癌18個月”。患者既往有高血壓、高血脂、腦出血和腦梗塞史，遺留右側肢體麻木。患者于2014年9月因大便習慣改變、體重下降就診于外院，查CEA30.3 ng/mL，結腸鏡及活檢病理提示降結腸腺癌、直腸遠端多發(fā)腺管狀腺瘤，影像評估未見遠處轉移。2014年9月下旬于外院行腹腔鏡乙狀結腸癌根治術，術后病理示左半結腸中低分化腺癌，pT3N2a，基因檢測提示：KRAS第2外顯子12、13密碼子野生型，BRAF V600E野生型。術后CEA降至正常，至2015年1月XELOX輔助化療3周期后自行停藥。2015年7月CEA升高至7.8 ng/mL，腹部超聲提示右肝轉移瘤，患者未進一步診治。

二、診治經(jīng)過

2015年12月就診北京協(xié)和醫(yī)院，查CEA 44.4 ng/mL，胸腹盆增強CT示右肝4.7 cm轉移瘤，雙肺多個微小結節(jié)，直腸腸壁無明顯增厚。腸鏡及活檢病理示直腸距肛門10 cm處中分化腺癌、直腸遠端多發(fā)腺管狀腺瘤。診斷：（1）左半結腸癌Ⅲb期根治術后肝轉移，（2）上段早期直腸癌cTxN0。建議多學科診治，患者因家事未采納。至2016年8月，患者因排便次數(shù)增多伴體重下降再次就診，查CEA 133.7 ng/mL，胸腹盆增強CT示右肝9.8 cm轉移瘤、雙肺微小結節(jié)較前無變化、直腸壁局部增厚，腸鏡及活檢病理仍示直腸距肛門10 cm處腺癌。2016年9月初經(jīng)本院第一次結直腸癌多學科協(xié)作團隊討論，考慮患者診斷Ⅲb期結腸癌術后單發(fā)9.3 cm肝轉移，同時合并局部分期早的直腸癌，患者ECOG評分1分，技術層面肝轉移和直腸癌均屬可切除性，治療目標為治愈意向的無瘤狀態(tài)，結合患者意愿建議FOLFOX新輔助治療4周期后進行評估和決定局部治療方式。2016年9月底至11月中行FOLFOX化療4周期。化療前，9月中旬，患者CEA進一步升至177.7 ng/mL，CT較8月原肝轉移灶增大至10 cm，其附近新見一直徑1 cm轉移瘤。4周期化療后CEA降至75 ng/mL，CT示新發(fā)小轉移灶消失、原10 cm病灶縮小至6.4 cm，評估療效部分緩解（PR）。2016年12月初多學科協(xié)作團隊隨診建議完善直腸、肝臟核磁，除外局部晚期直腸癌和肝臟其他轉移病灶后手術治療。2016年12月19日直腸核磁考慮直腸病變T1N0，2017年1月11日肝核磁證實僅存右肝6.2 cm轉移灶。在術前準備期間又進行FOLFOX化療3周期。患者于1月18日行腹腔鏡探查轉開腹右肝聯(lián)合肝段切除術，術后病理右肝轉移性中低分化腺癌，CDX2（＋）。術后恢復好，CEA降至5.4 ng/mL。2月23日行開腹直腸癌擴大根治、乙狀結腸腹壁造口術，術中見腹腔粘連嚴重，術后病理示直腸中分化腺癌ypT2N0。兩次病理中腫瘤退縮分級AJCC/CAP均為Ⅲ級、反應差。術后CEA降至正常，胸腹盆增強CT及肝臟核磁未見轉移灶，考慮無瘤狀態(tài)，完成圍手術期FOLFOX化療后，隨診觀察。見圖1。

三、討論

本例患者屬于可切除的結直腸癌肝轉移，治療目標應是治愈目的的無瘤狀態(tài)，外科手術是其最重要的根治方法。然而，并非所有患者都能長期生存，尤其是術后早期復發(fā)的患者整體生存明顯低于遠期復發(fā)人群。

新輔助治療能否減少術后復發(fā)、延長生存目前還存在一定爭議。新輔助化療理論上具備以下價值：（1）縮小腫瘤、殺滅微小轉移，降低腫瘤的早期復發(fā)率；（2）檢驗治療方案的有效性，為術后治療提供參考；（3）篩選腫瘤生物學行為，避免無效手術。臨床研究方面，在新輔助化療對比單純手術治療可切除性結直腸癌肝轉移患者的隨機臨床試驗EPOC研究中［1］，圍手術期化療較對照組提高3年無疾病生存率，但5年總生存率沒有差異。但該試驗入組的大部分為低復發(fā)風險患者，對照組中位總生存率達到54.3個月，在這樣預后相對良好的患者人群中新輔助化療獲益不會太明顯，而且該研究中化療完成率偏低，可能也是最后總生存率結果陰性的原因之一，因此試驗總生存結果陰性并不令人意外。而不少回顧性研究和薈萃分析結果提示對復發(fā)風險評估高危的患者新輔助治療可改善預后。臨床上對可切除的肝轉移患者通常采用紀念斯隆-凱特林癌癥中心（MSKCC）的臨床危險評分法［2］。2015年歐洲的一項回顧性分析中［3］，對高危患者（臨床危險評分3～5分）新輔助化療可顯著延長無疾病生存率和總生存率。2016年北京大學腫瘤醫(yī)院的一項薈萃分析中［4］，不區(qū)分復發(fā)風險程度時新輔助治療未能改善患者預后，但對于復發(fā)風險高的患者，新輔助治療后降低死亡風險31%。因此，應根據(jù)可切除性肝轉移患者復發(fā)風險評估來決定是否需要新輔助治療，高危患者應行新輔助治療。而本例患者最大轉移灶遠大于5 cm、原發(fā)灶術后12個月內肝轉移、原發(fā)灶淋巴結陽性，臨床危險評分3分，屬于高危，因此我們多學科協(xié)作團隊建議新輔助治療。而事實上，患者2016年8月至9月短短1個月內出現(xiàn)新病灶，如果此期間直接手術，患者會因短期內出現(xiàn)新發(fā)病灶而屬于早期復發(fā)治療失敗的患者。

圖1 肝臟影像。1A：2016年9月（化療前）增強CT門脈期，1B：2016年11月（化療4周期后）增強CT門脈期，1C：2017年1月（肝臟術前）肝臟增強MRI T1加權相；1D：2017年3月（肝臟術后）肝臟增強MRI T1加權相

新輔助治療方案中，是否在化療基礎上加靶向藥物更是比較有爭議的話題。對比圍手術期應用西妥昔單抗聯(lián)合化療和單純化療的NEW EPOC試驗［5］，西妥昔單抗聯(lián)合組反而結果更差，但是該研究在納入人群、數(shù)據(jù)完整性、肝外手術質控等方面存在爭議，結果應謹慎看待。NCCN2017年指南刪除了新輔助治療中聯(lián)合靶向藥物，而2016年ESMO共識指南文字部分指出對可切除的預后差的患者可考慮聯(lián)合了靶向藥物的高效方案［6］。由于這方面缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，加之本例患者因自身經(jīng)濟上沒有應用靶向藥物條件，多學科協(xié)作團隊僅建議新輔助化療。患者最終取得了影像上PR的療效，但是腫瘤病理退縮反應差。這種影像和病理學評估結果不一致現(xiàn)象隨著新輔助和轉化治療應用越來越廣泛而逐漸受到重視。比利時的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)一半左右影像學緩解患者病理無緩解，而病理學分級是影響總生存率的獨立因素［7］。反思本例，如果新輔助治療聯(lián)合靶向藥物，或許能最大程度獲得更好的腫瘤病理退縮，進一步改善預后。

在結直腸癌的診治過程中，還要警惕腫瘤多中心起源的情況，這類患者的比例似有增高的趨勢。從整體病程中我們可以判斷本例患者肝轉移為乙狀結腸癌轉移的可能性大，而直腸癌為第二腫瘤。

綜上，本例患者為高復發(fā)風險的可切除性結腸癌肝轉移，同時合并早期直腸癌，經(jīng)新輔助化療和分次手術后達到了無瘤生存的預期目標，診治中充分體現(xiàn)了多學科協(xié)作的重要性和優(yōu)勢。