枸地氯雷他定治療慢性蕁麻疹的療效及對血清白細(xì)胞介素23和33、趨化因子PARC/CCL-18的影響

徐延峰 杜威萍 駱志成 沈海蓮

1甘肅省武威腫瘤醫(yī)院皮膚科 733000；2甘肅省武威市人民醫(yī)院皮膚科 733000；3蘭州大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科 730030

蕁麻疹是由于皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及滲透性增加出現(xiàn)的一種局限性水腫反應(yīng)，病因復(fù)雜，通常急性蕁麻疹常可找到原因，而慢性蕁麻疹（CU）的病因多難以明確，抗組胺藥物是治療CU 的首選［1］。氯雷他定是長效二代抗組胺藥物，選擇性拮抗外周組胺H1 受體，無明顯抗膽堿和中樞抑制作用［2］，枸地氯雷他定是一種新型二代抗組胺藥，水溶性較氯雷他定提高1 000 倍，能夠強(qiáng)效、高度選擇性拮抗外周H1 受體，發(fā)揮抗組胺及抗炎作用［3］。本研究觀察氯雷他定和枸地氯雷他定治療CU的療效與安全性，并探討枸地氯雷他定對CU 患者血清白細(xì)胞介素（IL）-23、IL-33 及人肺部活化調(diào)節(jié)趨化因子/趨化因子配體18（PARC/CCL-18）的影響。

一、對象與方法

1.對象：2013年1月至 2016年12月在甘肅省武威腫瘤醫(yī)院接受治療的CU患者。納入標(biāo)準(zhǔn)［1］：經(jīng)臨床明確診斷的CU 患者；病程6 周以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝、腎功能不全；患精神疾病；枸地氯雷他定過敏；正在或近1 個(gè)月內(nèi)系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或抗組胺藥物；不耐受抗組胺藥物；物理、藥物、感染、食物等因素導(dǎo)致的蕁麻疹、人工蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹、遺傳性血管水腫患者；依從性差；抵觸本研究。

入組120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組60例，兩組間年齡、性別、病程等基線資料對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)過甘肅省武威腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：WWZL-LL-2013-09），所有患者均簽署知情同意書。

2.方法：研究組口服枸地氯雷他定片（商品名貝雪，國藥準(zhǔn)字YBH03132009，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司）8.8 mg每日1次；對照組口服氯雷他定片（商品名開瑞坦，國藥準(zhǔn)字H10970410，上海先靈葆雅制藥有限公司）10 mg每日1次。兩組患者均治療28 d。

表1 兩組慢性蕁麻疹患者基線資料比較

3.臨床療效指標(biāo)：治療前后評估癥狀積分，觀察核心癥狀即風(fēng)團(tuán)數(shù)量和瘙癢變化，按照蕁麻疹評分標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算癥狀積分［4］。癥狀積分下降指數(shù)（SSRI）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。SSRI ≥90%為痊愈，60%～＜90%為顯效，30%～＜60%為有效，＜30%為無效。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

4.血清免疫因子和趨化因子檢測：受試者均于治療前和治療28 d 后清晨采集空腹靜脈血2～5 ml，室溫下靜置30 min后，取血清3 000 r/min（離心半徑13.5 cm）離心15 min，取上層液，-20 ℃保存。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒（深圳欣博盛生物科技有限公司）檢測IL-23、IL-33、PARC/CCL-18 水平，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)比較兩組間差異；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)分析兩組間差異。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.臨床療效對比：120例患者均完成療效觀察。研究組總有效率88.33%，顯著高于對照組（61.67%），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.35，P＜0.01），見表2。

2.血清免疫因子和趨化因子水平對比：兩組治療前血清IL-23、IL-33、PARC/CCL-18水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后兩組均顯著降低，且研究組低于對照組（均P＜0.05），見表3。

3.不良反應(yīng)：研究組3例出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，均為輕度嗜睡、口干、心動(dòng)過速，均自行好轉(zhuǎn)，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.08，P=0.30），見表4。

表2 枸地氯雷他定（研究組）或氯雷他定（對照組）治療慢性蕁麻疹療效對比［例（%）］

表3 枸地氯雷他定（研究組）或氯雷他定（對照組）治療慢性蕁麻疹患者前后白細(xì)胞介素（IL）-23、IL-33、PARC/CCL-18水平比較（±s）

表3 枸地氯雷他定（研究組）或氯雷他定（對照組）治療慢性蕁麻疹患者前后白細(xì)胞介素（IL）-23、IL-33、PARC/CCL-18水平比較（±s）

注：PARC/CCL-18，肺部活化調(diào)節(jié)趨化因子/趨化因子配體18。a P ＜ 0.01；b P ＜ 0.05

組別研究組對照組t值P值例數(shù)60 60 IL-23（ng/L）治療前132.24±60.19 135.26±61.15 0.37＞0.05治療后87.72±22.16 104.21±32.05 3.26＜0.05 t值5.04a 3.26b IL-33（ng/L）治療前113.15±32.23 115.18±31.34 0.35＞0.05治療后95.94±18.27 106.27±20.93 4.03＜0.05 t值6.07a 4.03a PARC/CCL-18（μg/L）治療前120.51±35.17 122.53±37.19 6.86＞0.05治療后85.93±27.34 95.72±30.28 3.93＜0.05 t值7.31a 3.93b

表4 枸地氯雷他定（研究組）或氯雷他定（對照組）治療慢性蕁麻疹不良反應(yīng)對比［例（%）］

三、討論

氯雷他定是一種長效三環(huán)類抗組胺藥，是治療CU的一線用藥［1］。枸地氯雷他定由地氯雷他定與吡啶枸櫞酸二鈉鹽結(jié)合形成，由于枸地氯雷他定水溶性極高，在體內(nèi)快速被代謝轉(zhuǎn)化為地氯雷他定發(fā)揮治療作用，起效快，生物利用度高。兩種藥物藥理作用均為選擇性、競爭性抑制組胺外周H1 受體，抑制肥大細(xì)胞釋放組胺，進(jìn)而緩解CU 臨床癥狀，同時(shí)抑制CU初期及進(jìn)展期炎性介質(zhì)釋放，減少細(xì)胞因子趨化、黏附作用，并抑制超氧化物產(chǎn)生。有研究顯示，枸地氯雷他定治療CU臨床療效優(yōu)于氯雷他定，兩種藥物安全性無差異［5］。本研究顯示，枸地氯雷他定治療CU的療效高于氯雷他定，且起效更快，其中3 例出現(xiàn)不良藥物反應(yīng)，均為輕度嗜睡、口干、心動(dòng)過速，均自行好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，說明枸地氯雷他定治療CU安全性更高。

蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制至今尚不十分清楚，可能涉及感染、變態(tài)反應(yīng)、假變態(tài)反應(yīng)和自身反應(yīng)等。肥大細(xì)胞在發(fā)病中起關(guān)鍵作用，其活化并脫顆粒，導(dǎo)致組胺、白三烯、前列腺素等釋放，是影響蕁麻疹發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后和治療反應(yīng)的關(guān)鍵。IL-1簇類細(xì)胞因子介導(dǎo)固有、適應(yīng)性免疫應(yīng)答，與各階段炎癥反應(yīng)及各類型免疫應(yīng)答均有關(guān)［6］。IL-33參與機(jī)體免疫系統(tǒng)性疾病，如過敏性紫癜、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心血管疾病及感染等［7］，同時(shí)IL-33 能激活肥大細(xì)胞并直接促進(jìn)IgE 致敏后肥大細(xì)胞脫顆粒［8］。IL-23是一種促炎細(xì)胞因子，由與IL-12共有的IL-12p40亞基（也稱為IL-12β1亞基）及p19亞基組成，由巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞產(chǎn)生。Atwa等［6］研究顯示，CU 患者血清IL-23 水平較正常人對照組顯著增高，提示IL-23水平與CU患者整體的蕁麻疹活動(dòng)相關(guān)，可能在CU發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。PARC/CCL-18 是一種趨化因子［9］，主要由抗原提呈細(xì)胞分泌、由單核細(xì)胞和肺巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，已在特應(yīng)性皮炎患者中觀察到PARC/CCL-18 水平顯著增高［10］，其受體尚不清楚，但這種趨化因子能吸引CD4和CD8 陽性的幼稚T 細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞和未成熟樹突細(xì)胞，故認(rèn)為它參與初次免疫應(yīng)答。由此可見，IL-33、IL-23 及PARC/CCL-18 均與慢性炎癥性疾病相關(guān)，可能在變態(tài)反應(yīng)性及自身免疫性疾病的診斷、病情嚴(yán)重程度評估和治療效果監(jiān)測中有重要的臨床價(jià)值。本研究顯示，兩組患者在治療后血清IL-23、IL-33、PARC/CCL-18均出現(xiàn)顯著下降，提示抗組胺治療可顯著降低CU 患者機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)水平，調(diào)控CU患者細(xì)胞因子水平，重建Th1/Th2平衡。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突