育齡人群ABO血型與G6PD酶活性低下的相關性研究

張月，關婷，楊雪瑩，張宏光，胡序懷，代巧云，葛珊杉，高華方，馬旭，趙君*

(1.國家衛生健康委科學技術研究所，北京 100081；2. 北京協和醫學院研究生院，北京 100730；3.深圳市衛生健康發展研究中心，深圳 518028)

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)是催化磷酸戊糖途徑的關鍵酶，該酶活性低下與肺動脈高壓、糖尿病、不孕不育、自然流產等疾病的發生有關[1-4]。ABO血型是臨床最常見的紅細胞血型系統，某些特定的血型與卵巢儲備功能下降、妊娠期糖尿病等疾病的發生有關[5-6]，而新生兒G6PD酶活性低下，母嬰ABO血型不合都易誘發新生兒高膽紅素血癥[7]。近30年來，關于ABO血型和G6PD酶活性低下的相關性研究少有報道且研究結論不一。本研究以深圳市計劃懷孕的育齡人群為研究對象，分析ABO血型與G6PD酶活性低下的相關性，以提供二者關系的流行病學研究線索，為提高育齡人群生殖健康水平，降低不良妊娠結局發生率提供一定科學依據。

資料與方法

一、研究對象

本研究采用病例對照研究的方法，收集2013年1月1日至2016年12月31日在深圳市10個區縣22家婦幼保健或計劃生育服務機構參加免費孕前優生健康檢查項目，且在6個月內有妊娠計劃的育齡人群為研究對象。納入標準：參檢年齡為20～49歲的女性及22～49歲的男性。排除標準：(1)研究對象孕前檢查結果ABO血型數據缺失者；(2)研究對象孕前檢查結果G6PD酶活性數據缺失者；(3)目前有任何藥物服用者。

二、研究方法

1. 問卷調查：在簽訂知情同意書后，由經過統一培訓的醫務工作人員在定點的婦幼保健或計劃生育服務機構對參加孕前優生健康檢查項目的研究對象進行面對面的問卷調查。調查內容包括：研究對象的年齡、民族、文化程度、職業、戶口所在地等基礎信息，以及疾病史、用藥史等信息。

2. 體格檢查及實驗室檢查：完成問卷調查后，由經過統一培訓的醫務工作人員按照國家免費孕前優生健康檢查項目標準化的操作規范對研究對象進行體格檢查，包括：研究對象的身高、體重、靜息狀態下血壓等。實驗室檢查包括乙肝病毒血清學檢查、血型檢查、G6PD酶活性篩查，以及女性研究對象的血紅蛋白(Hb)、空腹血糖等指標。前期通過補充調查，課題組收集了深圳市10個區縣22家機構2013～2016年的G6PD酶活性篩查方法(比值法和酶法兩種)、參考值范圍及實驗方法變更記錄，為使各機構G6PD酶活性篩查結果具有可比性，課題組參考各機構對應時間段內的G6PD酶活性檢測試劑盒參考值范圍，對G6PD酶活性數據進行了定性處理。

3.變量定義：本研究將G6PD酶活性低于相應的醫學參考值范圍下限定義為G6PD酶活性低下，并根據G6PD酶活性檢測結果，將研究對象分為非G6PD酶活性低下組與G6PD酶活性低下組；根據不同血型將研究對象分為AB型組、A型組、B型組和O型組。以長江為分界線將研究對象戶口所在地分為南方和北方。按照《中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南》將不同體重指數(BMI)分為體重過低(<18.5 kg/m2)、正常(18.5～23.9 kg/m2)、超重或肥胖(≥24 kg/m2)。根據《孕前優生健康檢查風險評估指導手冊(2014版)》[8]將不同Hb濃度分為中重度貧血(≤89 g/L)、輕度貧血(90～114 g/L)、正常及升高(≥115 g/L)；將不同空腹血糖水平分為低血糖(<3.9 mmol/L)、正常(3.9～6.1 mmol/L)、糖耐量受損(6.1～7.0 mmol/L)和糖尿病(≥7.0 mmol/L)。

4. 質量控制：深圳市承擔孕前優生健康檢查項目的醫療機構均常規開展實驗室室內質量控制，且每年在國家、省、市組織的實驗室室間質量評價中均為優秀水平，在一定程度上保證了檢驗數據的準確性和可靠性。本項目基于標準化的信息系統進行數據收集，錄入系統的調查數據由專人核查避免錄入錯誤，實驗室檢查數據通過標準的儀器接口傳輸至信息系統，避免了人為手工錄入的錯誤。

三、統計學方法

結 果

一、基本情況

本研究共納入2013年1月至2016年12月參加深圳市孕前優生健康檢查項目的152 363例育齡女性和136 086例育齡男性為研究對象(共288 449例)。女性平均年齡28.76歲，G6PD酶活性低下檢出率2.15%，A、B、AB和O血型分別占29.12%、25.69%、7.59%和37.60%；男性平均年齡30.45歲，G6PD酶活性低下檢出率3.83%，A、B、AB和O血型分別占28.91%、25.80%、7.64%和37.65%。

二、研究人群基線特征

比較非G6PD酶活性低下組與G6PD酶活性低下組的基本人口學特征、BMI、Hb、乙肝病毒感染、空腹血糖等差異，結果詳見表1。與非G6PD酶活性低下組比較，G6PD酶活性低下組女性和男性均表現為年齡較大、少數民族占比大、南方人占比大、乙肝病毒感染占比高等特征(P均<0.05)。此外，G6PD酶活性低下組女性還表現為輕度貧血和低血糖占比大的情況；G6PD酶活性低下組男性還表現為體重過低占比大的情況(P均<0.05)。

三、不同血型組G6PD酶活性情況比較

不同血型組研究對象G6PD酶活性情況比較見表2。AB、A、B和O血型女性G6PD酶活性低下檢出率分別為1.62%、1.94%、2.06%和2.48%，各血型組間比較差異有統計學意義(χ2=55.740，P<0.001)；AB、A、B和O血型男性G6PD酶活性低下檢出率分別為3.19%、3.36%、3.58%和4.50%，各血型組間比較差異亦有統計學意義(χ2=102.919，P<0.001)。

四、ABO血型與G6PD酶活性低下的多因素logistic回歸分析

在調整年齡、民族、戶口所在地、BMI、Hb、乙肝病毒感染、空腹血糖等因素后，與AB血型女性相比，B、O血型女性G6PD酶活性低下的發生風險分別高出23%(OR=1.23，95%CI：1.05-1.46)和46%(OR=1.46，95%CI：1.25-1.71)，A血型女性G6PD酶活性低下的發生風險無統計學差異。在調整年齡、民族、戶口所在地、BMI、乙肝病毒感染等因素后，與AB血型男性相比，O血型男性G6PD酶活性低下的發生風險高出36%(OR=1.36，95%CI：1.21-1.54)，A、B血型男性G6PD酶活性低下的發生風險均無統計學差異(表3)。

表1 各基線特征在不同G6PD酶活性組間的比較[n(%)]

表2 不同血型組研究對象G6PD酶活性情況比較[n(%)]

注：各血型組間比較，*P<0.001

表3 ABO血型與G6PD酶活性低下關聯的多因素logistic回歸分析

注：調整因素為年齡、民族、戶口所在地、BMI、Hb、乙肝病毒感染、空腹血糖；#調整因素為年齡、民族、戶口所在地、BMI、乙肝病毒感染

討 論

G6PD缺乏癥為X染色體連鎖不完全顯性遺傳病，在女性純合子與男性半合子中均表現為G6PD酶活性低下的癥狀，但80%的女性雜合子并未完全達到G6PD缺乏癥的篩查陽性標準[9]，因此通過G6PD酶活性篩查方法判斷的G6PD缺乏癥男性患病率較女性更高[10]。本研究中育齡人群G6PD酶活性低下檢出率女性為2.15%，男性為3.83%，也符合這一規律。已有文獻報道，G6PD缺乏癥作為最常見的紅細胞代謝紊亂性疾病之一[10-11]，不僅與多種疾病的發生有關(如G6PD缺乏癥患者糖尿病和乙肝的發生風險較高[12-13])，而且會增加育齡女性不孕不育、自然流產的發生風險。如吳彤華等[14]研究發現，深圳市不孕不育人群G6PD基因突變率遠高于當地人群平均水平；Toncheva等[4]研究發現在78例G6PD缺乏癥患者的258次懷孕中自然流產發生率為21.7%，而234例正常對照人群的678次懷孕中自然流產發生率僅為9.3%。此外，Olusanya等[15]對5個國家開展的13項研究進行系統分析后發現，與正常新生兒相比，G6PD酶活性低下新生兒發生膽紅素血癥的風險高7倍。可見，育齡人群G6PD酶活性低下不但危害自身健康，還會對新生兒健康帶來嚴重影響。據中國出生缺陷人群監測結果顯示，2016年G6PD缺乏癥發生率為8.68/萬，為當年出生缺陷第三順位，上海、廣東、廣西等地近年來已將G6PD酶活性篩查納入新生兒篩查項目[16]。

ABO血型系統主要是根據人類紅細胞表面所含不同的凝集原，即血型抗原而命名的，ABO血型抗原形成受ABO基因及其變異型的控制[17]。不同ABO血型與各種疾病的相關性研究較多，如A血型人患冠心病、胰腺癌的風險較高[18-19]；B血型婦女是患卵巢惡性腫瘤的高風險人群[20]；AB血型女性患妊娠期糖尿病的風險升高[21]；O血型的中國婦女患卵巢儲備減少發生風險較高[22]，且與新生兒溶血病關系密切[23]。雖然各研究結論不完全一致，但是多數學者認為不同ABO血型與不同疾病的關聯可能由ABO基因與疾病相關基因連鎖遺傳或個體間ABO血型抗原差異所導致[18，20-22]。

G6PD缺乏癥是一種較常見的遺傳性疾病，而ABO血型系統也是一種常見且比較穩定的遺傳特征。為探究ABO血型與G6PD酶活性低下之間是否存在關聯，課題組以G6PD缺乏癥高發的深圳市作為研究現場，在288 449例育齡人群中開展相關研究，結果顯示，無論是育齡女性還是男性，與AB血型的同性別研究對象相比，O血型的研究對象發生G6PD酶活性低下的風險均較高。相關研究在上世紀70年代已見報道，結論多為O血型人中G6PD酶活性低下比例更高，但差異無統計學意義[24-26]。近年來在育齡人群中的相關研究較少，但仍有一些研究可支持本次研究的結果。如譚忠友等[27]在261例G6PD缺乏癥并伴有基因突變型的患兒中發現，O血型患兒基因突變型占比最多；李錫福等[28]通過對501例女性和514例男性新生兒進行G6PD酶活性和血型分析后發現O血型女性新生兒G6PD酶活性低下發生率顯著高于同性別的其他血型新生兒(P<0.05)，但男性新生兒各血型間G6PD酶活性低下的發生率無統計學差異。但是，O血型人G6PD酶活性低下發生率或基因突變率較高的遺傳機理目前尚不明確，有待后續更多的機制研究去進一步探討。

本研究以較大樣本人群數據探索育齡人群ABO血型與G6PD酶活性低下的關系，結果顯示B血型、特別是O血型的育齡女性G6PD酶活性低下的發生風險更高，提示這些育齡女性在孕前和孕期應更加關注自身G6PD酶活性水平，以降低妊娠期某些疾病和某些不良妊娠結局的發生風險。此外，在G6PD缺乏癥的高發地區，應加強新生兒G6PD酶活性篩查項目的實施，針對O血型且伴有G6PD酶活性低下的新生兒應特別注意膽紅素水平監測，降低重度新生兒膽紅素血癥引發的健康危害。需要說明的是，本研究還存在一定不足，一是本次研究納入的22家機構的G6PD酶活性篩查方法有酶法和比值法兩種，限制了ABO血型與G6PD酶活性的定量分析研究；二是本研究納入對象為育齡孕前人群，研究結論外推仍存在一定的局限性，ABO血型與G6PD酶活性低下之間的確切關聯尚需后續更進一步的研究去探討驗證。

志謝：感謝深圳市計劃生育服務中心，深圳市22家計劃生育服務或婦幼保健機構的工作人員為本研究提供的支持和幫助。