ABO血型與卵巢儲備功能關聯性的Meta分析與系統評價

資料與方法

一、研究對象

1. 研究類型及標準：研究類型為Meta分析。納入標準：國內外公開發表的血型與卵巢儲備功能相關的研究。排除標準：(1)研究類型為動物實驗、病理報告及綜述者；(2)非中、英文文獻；(3)重復發表的文獻；(4)數據缺失或無法使用的文獻；(5)未提供相對危險度(OR)或其95%可信區間(95%CI)的文獻。

2. 研究分組：以月經第3天檢測的血FSH值或隨機檢測的血AMH值作為評估DOR的指標。將血FSH>10 U/L或AMH<1.5 ng/ml作為預測DOR的指標，此類患者設為試驗組；血FSH≤10 U/L或AMH≥1.5 ng/ml者設為對照組。

二、研究方法

1. 檢索策略：計算機檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、WanFang Data、CNKI和VIP數據庫，搜集血型與卵巢儲備功能的相關研究，檢索時限擬從建庫至2017年11月。英文檢索詞包括Blood Group Antigens、Ovarian Reserve、relationship。中文檢索詞包括血型、卵巢儲備功能、關系。以Pubmed檢索為例，具體檢索式為：((((“Blood Group Antigens”[Mesh]) OR(((Antigens，Blood Group[Title/Abstract]) OR Blood Groups[Title/Abstract]) OR Groups，Blood[Title/Abstract]))) AND((“Ovarian Reserve”[Mesh]) OR(((Ovarian Reserves[Title/Abstract]) OR Reserve，Ovarian[Title/Abstract]) OR Reserves，Ovarian[Title/Abstract]))) AND((risk[Title/Abstract] OR risk[MeSH：noexp] OR mortality[Title/Abstract] OR mortality[MeSH：noexp] OR cohort[Title/Abstract]))。

2. 文獻篩選與資料提取：由2位研究者根據上述檢索策略獨立篩選文獻、資料提取，并交叉核對。若有分歧進行討論解決，必要時提交第3位研究者裁定。資料提取內容包括：原始文獻基本信息；研究對象基本特征；分組情況；研究結局。

3. 納入研究的偏倚風險評價：擬用NOS(The Newcastle-Ottawa)量表對納入的病例-對照研究進行偏倚風險評價。

三、統計分析

采用Revman5.3軟件進行Meta分析。計量資料效應量采用均數差(MD)及其95%CI，計數資料效應量采用OR及其95%CI表示。異質性大小參考I2定量判斷。若各研究結果間具有異質性(P<0.1，I2>50%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，否則采用固定效應模型。P<0.05為差異具有統計學意義。

結果

一、文獻檢索結果

初檢相關文獻792篇，經逐層篩選最終納入病例-對照研究11篇[5-15]，共64 574例研究對象。文獻檢索流程圖見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

二、文獻基本特征及質量評價

納入研究的基本特征見表1。病例-對照研究的文獻質量評價結果見表2，11篇病例-對照研究總分值均在6～8分之間，均可視為較高質量的文獻。

表1 納入研究的基本特征

續表

注：aT/C：試驗組/對照組

表2 NOS文獻質量評估表

三、Meta分析結果

1. A血型與卵巢儲備功能的相關性：共納入11個研究[5-15]，其中以FSH作為評估卵巢儲備功能指標的研究有9篇[5，7，9-15]，以AMH作為評估卵巢儲備功能指標的研究有2篇[6，8]。以FSH為評估指標的9篇文獻中，設FSH>10 U/L為試驗組，共54 720人，設FSH≤10 U/L為對照組，共7 615人。以AMH為評估指標的2篇文獻中，設AMH<1.5 ng/ml為試驗組，共1 786人；設AMH≥1.5 ng/ml為對照組，共449人。

以FSH作為評估卵巢儲備功能的指標隨機效應模型Meta分析結果顯示：A型血與卵巢儲備功能無相關性，試驗組與對照組組間比較差異無統計學意義[OR=1.02，95%CI(0.96，1.08)，P=0.47，I2=6%](圖2)。

以AMH作為評估卵巢儲備功能的指標隨機效應模型Meta分析結果顯示：A型血與卵巢儲備功能無相關性，試驗組與對照組組間比較差異無統計學意義[OR=1.05，95%CI(0.84，1.31)，P=0.67，I2=0%](圖3)。

圖2 A型血與卵巢儲備功能相關性的森林圖(以FSH為評估指標)

圖3 A型血與卵巢儲備功能相關性的森林圖(以AMH為評估指標)

2.B血型與卵巢儲備功能的相關性：共納入11個研究[5-15]，其中以FSH作為評估卵巢儲備功能指標的研究有9篇[5，7，9-15]，以AMH作為評估卵巢儲備功能指標的研究有2篇[6，8]。以FSH為評估指標的9篇文獻中，以FSH>10 U/L為試驗組，共54 720人；以FSH≤10 U/L為對照組，共7 615人。以AMH為評估指標的2篇文獻中，以AMH<1.5 ng/ml為試驗組，共1 786人；以AMH≥1.5 ng/ml為對照組，共449人。

以FSH作為評估卵巢儲備功能的指標隨機效應模型Meta分析結果顯示：B型血與卵巢儲備功能無相關性，試驗組與對照組組間比較差異無統計學意義[OR=0.95，95%CI(0.77，1.18)，P=0.66，I2=87%](圖4)。

以AMH作為評估卵巢儲備功能的指標隨機效應模型Meta分析結果顯示：B型血與DOR相關，試驗組與對照組組間比較差異有統計學意義[OR=0.72，95%CI(0.55，0.94)，P=0.02，I2=0%](圖5)。

3. AB血型與卵巢儲備功能的相關性：共納入11個研究[5-15]，其中以FSH作為評估卵巢儲備功能指標的研究有9篇[5，7，9-15]，以AMH作為評估卵巢儲備功能指標的研究有2篇[6，8]。以FSH為評估指標的9篇文獻中，試驗組54 720人，對照組共7 615人。以AMH為評估指標的2篇文獻中，試驗組共1 786人；對照組共449人。

以FSH作為評估卵巢儲備功能的指標隨機效應模型Meta分析結果顯示：AB型血與卵巢儲備功能無相關性，試驗組與對照組組間比較差異無統計學意義[OR=1.14，95%CI(0.86，1.52)，P=0.35，I2=84%](圖6)。

以AMH作為評估卵巢儲備功能的指標隨機效應模型Meta分析結果顯示：AB型血與DOR無相關性，試驗組與對照組組間比較差異無統計學意義[OR=0.91，95%CI(0.58，1.44)，P=0.69，I2=0%](圖7)。

圖4 B型血與卵巢儲備功能相關性的森林圖(以FSH為評估指標)

圖5 B型血與卵巢儲備功能相關性的森林圖(以AMH為評估指標)

圖6 AB型血與卵巢儲備功能相關性的森林圖(以FSH為評估指標)

圖7 AB型血與卵巢儲備功能相關性的森林圖(以AMH為評估指標)

4. O血型與卵巢儲備功能的相關性：共納入11個研究[5-15]，其中以FSH作為評估卵巢儲備功能指標的研究有9篇[5，7，9-15](試驗組共54 720人，對照組共7 615人)，以AMH作為評估卵巢儲備功能指標的研究有2篇[6，8](試驗組共1 786人，對照組共449人)。

以FSH作為評估卵巢儲備功能的指標隨機效應模型Meta分析結果顯示：O型血與卵巢儲備功能無相關性，試驗組與對照組組間比較差異無統計學意義[OR=1.03，95%CI(0.85，1.25)，P=0.78，I2=86%](圖8)。

以AMH作為評估卵巢儲備功能的指標隨機效應模型Meta分析結果顯示：O型血與DOR相關，試驗組與對照組組間比較差異有統計學意義[OR=0.74，95%CI(0.58，0.95)，P=0.02，I2=0%](圖9)。

圖8 O型血與卵巢儲備功能相關性的森林圖(以FSH為評估指標)

圖9 O型血與卵巢儲備功能相關性的森林圖(以AMH為評估指標)

四、發表偏倚分析

對納入文獻進行發表偏倚分析并制作漏斗圖，其以OR值為橫坐標，SE[log(OR)]為縱坐標，下圖顯示圖形基本對稱、分布均勻，表明所納入文獻存在發表偏倚的風險較低(圖10)。

圖10 發表偏倚風險評估漏斗圖

五、敏感性分析

采用Revman5.3軟件進行敏感性分析，具體方法為：將納入原始文獻逐一去除，每次去除1篇，觀察剩余文獻的總體異質性I2值大小變化情況。結果顯示通過上述方法對本研究納入文獻進行敏感性分析，I2值變化均不大，說明本研究結果較為穩健。

討論

隨著女性生育年齡的延后，女性不孕癥的發病率也日漸升高。治療不孕癥最有效的方法是輔助生殖技術(ART)。而高質量的卵母細胞是ART成功的關鍵。在助孕治療過程中，獲卵數及卵母細胞質量與卵巢儲備功能密切相關。對于卵巢儲備功能的評定目前尚無統一標準，這給臨床診斷與治療帶來一定困難。

至今為止，沒有明確證據表明血型與卵巢儲備功能存在直接關系。本研究旨在通過對11篇臨床病例-對照研究結果進行Meta分析以探索血型與卵巢儲備功能之間的關系。本研究Meta分析結果提示：以FSH作為評估卵巢儲備功能指標時，ABO血型與卵巢儲備功能無關；以AMH作為評估卵巢儲備功能指標時，O型和B型血與DOR相關，A型和AB型血與卵巢儲備功能無關。

ABO血型有3個主要等位基因，分別為A、B和O。ABO血型抗原的前體物質是H抗原。A、B抗原由A、B等位基因調控的糖基轉移酶催化碳水化合物轉移至H抗原而形成[16]。A、B血型物質除存在于紅細胞表面外，其他組織細胞表面和體液中(如唾液、精液、卵巢)也廣泛存在[17]。a-1，3-N-乙酰氨基半乳糖轉移酶(簡稱A酶)存在于A血型個體，能將N-乙酰氨基半乳糖加在H物質的巖藻糖末端上，產生A抗原特異性。a-1，3-半乳糖基轉移酶(簡稱B酶)存在于B血型個體，能將半乳糖加在H物質糖末端產生B抗原特異性。O型個體細胞上只有H抗原，不具有A酶和B酶，故不能產生A或B抗原[18]。ABO血型基因轉錄、翻譯的直接產物是糖基轉移酶，而非A、B抗原。人類ABO基因位于9號染色體長臂3區4帶(9q34.1～34.2)，位于ABO核心基因部位的一個基因為NR5A1，其突變將引起卵巢儲備降低[19]。研究表明，與FSH相比，在月經周期中AMH水平更穩定，且是不論在卵泡期還是黃體期都能進行測定的標志物，以AMH作為卵巢儲備功能的評估指標更為可靠[20-23]。當以AMH作為評估指標時，O型和B型血與DOR發生相關，這可能是由于O型和B型血缺乏A型血糖基轉移酶(A酶)，而A型和AB型血的A抗原表達A酶。研究表明A酶的形成與可溶性細胞間粘附分子-1(sICAM-1)、可溶性P選擇素(sP-selectin)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)相關，其中TNF-α又是調節卵泡發育和閉鎖的重要細胞因子[24]。有文獻報道在鼠的卵巢中有TNF-α表達，其定位于顆粒細胞和卵母細胞中[25]。除此之外Dharmesh等[26]的研究發現，糖基轉移酶能維持LH寡糖的終末糖基化，從而影響LH的半衰期。

目前臨床上，常以凝膠微柱法檢測ABO血型及Rh血型，該法較簡便、快速，價格低廉、易普及，以ABO血型作為預測DOR發生風險可能有一定臨床意義，但其結論外延尚需更大樣本數據的研究加以探討，且還需聯合AMH、FSH、年齡[27]等多指標綜合評估，才能更客觀全面地評價患者卵巢儲備功能。

本次研究還存在以下局限性：(1)納入研究均是病例-對照研究，缺少隨機對照研究。由于ABO血型與卵巢儲備功能的關系研究相對較新，相關的原始研究尚不充足，且單一中心所采集的樣本量較為有限。(2)評估卵巢儲備功能的指標僅為FSH和AMH，沒有多指標聯合評估，這可能與研究者在納入研究對象時減少選擇偏倚有關。

綜上所述，目前證據表明：以FSH作為評估卵巢儲備功能指標時，ABO血型與卵巢儲備功能無關；以AMH作為評估卵巢儲備功能指標時，O型和B型血DOR相關，A型、AB型血與卵巢儲備功能無關。但由于納入文獻數量和質量有限，上述結論有待更高質量的多中心大樣本隨機對照試驗予以驗證。