絕經(jīng)后代謝綜合征研究進(jìn)展

高麗虹，孫愛軍

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

代謝綜合征是世界性的公共問(wèn)題，它的實(shí)質(zhì)是多種心血管疾病危險(xiǎn)因素的聚集，包括中心性肥胖、血壓、血糖、甘油三酯升高和/或高密度脂蛋白降低，它的發(fā)生可增加心血管疾病及心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。絕經(jīng)后代謝綜合征發(fā)病率增加，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而，絕經(jīng)后代謝綜合征確切發(fā)病機(jī)制尚未明確，相關(guān)治療對(duì)代謝綜合征及各組分的影響還未定論，現(xiàn)就絕經(jīng)后女性代謝綜合征研究進(jìn)展作一綜述。

一、流行病學(xué)

代謝綜合征在不同人群中的發(fā)病率均較高，既往研究認(rèn)為一般成年人患病率為20%～35.9%[1-3]。隨著年齡的增長(zhǎng)，代謝綜合征的發(fā)生率也會(huì)增加。絕經(jīng)是代謝綜合征的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[3]，有研究提示絕經(jīng)后女性患病率是絕經(jīng)前的3.3倍[4]。人工絕經(jīng)女性罹患代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)是自然絕經(jīng)的1.51倍[5]，但也有研究提示自然絕經(jīng)及人工絕經(jīng)女性代謝綜合征的患病率分別為28.7%及32.5%，并不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但代謝綜合征各表現(xiàn)在人工絕經(jīng)女性中更為普遍[6]。代謝綜合征不同癥狀絕經(jīng)后的發(fā)生率在不同研究中略有不同，有研究表明絕經(jīng)后女性中肥胖、血壓升高、甘油三酯升高、高密度脂蛋白下降、血糖升高的發(fā)生率分別為64.3%、47.9%、35.6%、35.6%和29.1%[7]。

二、發(fā)病機(jī)制

絕經(jīng)后代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制至今未有明確定論。

1.性激素影響：絕經(jīng)后，雌激素水平的下降與圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白、胰島素抵抗增加有關(guān)。研究顯示，與絕經(jīng)前相比，絕經(jīng)早期代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加1.64倍。校正年齡后，甘油三酯、血壓和早期絕經(jīng)狀態(tài)相關(guān)，其余代謝綜合征現(xiàn)象與絕經(jīng)狀態(tài)無(wú)關(guān)[8]。有學(xué)者對(duì)911名40～65歲女性按照絕經(jīng)不同階段劃分，分析了雄激素和代謝綜合征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血清睪酮在絕經(jīng)后升高，睪酮與圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期的代謝綜合征有關(guān)[9]。但最近也有研究提示絕經(jīng)后高雄激素水平與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[10]。關(guān)于雄激素與代謝綜合征、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)值得進(jìn)一步研究。

近年來(lái)，學(xué)術(shù)界開始關(guān)注卵泡刺激素在代謝綜合征發(fā)病中的作用[11-12]。我們前期研究了絕經(jīng)后女性卵泡刺激素和代謝綜合征的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，與高卵泡刺激素四分位組相比，低卵泡刺激素四分位組具有更高的體重指數(shù)、空腹血糖、甘油三酯、血壓和更低的高密度脂蛋白，提示高卵泡刺激素可能是絕經(jīng)后女性代謝綜合征的保護(hù)性因子[13-14]。但在這個(gè)問(wèn)題上不同研究結(jié)果又有所不同。

性激素結(jié)合球蛋白在絕經(jīng)后代謝綜合征女性中顯著降低[15]。有學(xué)者提出，性激素結(jié)合球蛋白是代謝綜合征的生物標(biāo)志物[16]。在多變量調(diào)整后，性激素結(jié)合球蛋白與代謝綜合征負(fù)相關(guān)[17]，與動(dòng)脈硬化發(fā)生成反比[18]。SWAN研究通過(guò)對(duì)多個(gè)國(guó)家絕經(jīng)前后女性的隨訪發(fā)現(xiàn)，生物可利用的睪酮水平與代謝綜合征顯著相關(guān)，性激素結(jié)合球蛋白與有生物活性的睪酮負(fù)相關(guān)。生物可利用的睪酮水平每增加1個(gè)平均值(0.16 nmol/L)，發(fā)生代謝綜合征的優(yōu)勢(shì)比增加10%；性激素結(jié)合球蛋白水平每降低1個(gè)平均值(34.07 nmol/L)，發(fā)生代謝綜合征的優(yōu)勢(shì)比增加13%[19]。Yamazaki等[16]研究發(fā)現(xiàn)，性激素結(jié)合球蛋白能顯著抑制巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的炎癥和脂肪積累，從而闡釋了性激素結(jié)合球蛋白降低代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)可能的分子機(jī)制。

2. 炎癥因子影響：炎癥因子在代謝綜合征等許多疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性內(nèi)臟及皮下組織白細(xì)胞介素-6(IL-6)與代謝風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[20]。絕經(jīng)后代謝綜合征女性的血清C反應(yīng)蛋白水平和熱休克蛋白60濃度高于無(wú)代謝綜合征女性；隨著代謝綜合征特征的增多，C反應(yīng)蛋白、熱休克蛋白60、抗熱休克蛋白70的濃度也增加；抗熱休克蛋白70濃度和腰圍、血壓、胰島素抵抗指數(shù)正相關(guān)，C反應(yīng)蛋白濃度和腰圍、血壓、血糖、胰島素抵抗指數(shù)和甘油三酯正相關(guān)[21]。另有研究比較圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性在有無(wú)代謝綜合征時(shí)白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量的差別，發(fā)現(xiàn)代謝綜合征女性白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量比無(wú)代謝綜合征的女性要高，預(yù)測(cè)代謝綜合征的白細(xì)胞截?cái)嘀禐? 750/ml，淋巴細(xì)胞為2 232/ml[22]。

3. 基因調(diào)控影響：有研究對(duì)成年雌性大鼠切除卵巢后基因序列進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)卵巢切除后大鼠凋亡通路和炎癥通路發(fā)生變化：在凋亡通路上，凋亡相關(guān)因子1表達(dá)增加，細(xì)胞凋亡蛋白酶3水平幾乎增加了3倍，細(xì)胞凋亡蛋白酶9和鈣蛋白酶2也增加；在炎癥通路上，IL-6受體1和腫瘤壞死因子-α升高；另外，卵巢切除后大鼠聯(lián)接蛋白43和基質(zhì)金屬蛋白酶 9的表達(dá)也增加[23]。最近，較多研究分析了絕經(jīng)后女性基因多態(tài)性和代謝綜合征的關(guān)系。有研究分析了絕經(jīng)后女性雌激素受體(ESR)基因多態(tài)性與代謝綜合征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ESR1 rs2234693、rs6902771和rs7774230多態(tài)性與高密度脂蛋白濃度有關(guān)；ESR2 rs3020449多態(tài)性與總膽固醇和低密度脂蛋白濃度有關(guān)；4個(gè)ESR1(rs1709183，rs2234693，rs6902771，rs7774230)多態(tài)性與總脂肪組織含量相關(guān)[24]。孫樹凱等[25]發(fā)現(xiàn)雌激素受體a基因多態(tài)性與絕經(jīng)后女性代謝綜合征無(wú)相關(guān)性，而雌激素受體β Rsa I酶切位點(diǎn)基因多態(tài)性與絕經(jīng)后女性代謝綜合征的遺傳易感性有關(guān)，R等位基因可能是其易感等位基因，而r等位基因可能是其保護(hù)等位基因[25]。最近，又有學(xué)者研究了中國(guó)絕經(jīng)后女性代謝綜合征和ESR 1、ESR 2基因多態(tài)性的關(guān)系，結(jié)果顯示：ESR1多態(tài)性和XbaI-PvuII的單倍型A-T和G-C與代謝綜合征相關(guān)；攜帶XbaI的G等位基因的患者體重指數(shù)、腰圍、血壓、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)、總膽固醇、甘油三酯，低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低[26]。另外，絕經(jīng)后婦女代謝綜合征與黑皮質(zhì)素4型受體(MC4R)基因多態(tài)性相關(guān)，C/X基因型使絕經(jīng)后婦女更易患代謝綜合征[27]。

4. 胰島素抵抗：胰島素抵抗是代謝綜合征和相關(guān)血脂異常的潛在機(jī)制，是用于鑒定個(gè)體有心血管疾病和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)用工具。絕經(jīng)后女性胰島素抵抗發(fā)生率增加[28]。有研究指出，絕經(jīng)前女性血清雌二醇水平與胰島素抵抗指數(shù)負(fù)相關(guān)，而絕經(jīng)后女性的游離睪酮水平傾向于與胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)。血清性激素結(jié)合球蛋白水平與絕經(jīng)前后女性的胰島素抵抗指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)。雌激素補(bǔ)充12個(gè)月后，性激素結(jié)合球蛋白水平顯著增加，游離睪酮水平和胰島素抵抗指數(shù)顯著降低。然而，雌二醇、性激素結(jié)合球蛋白或游離睪酮與胰島素抵抗指數(shù)之間沒(méi)有顯著的相關(guān)性[29]。

5. 肥胖：肥胖是代謝綜合征發(fā)生的關(guān)鍵因素。這里所說(shuō)的肥胖，主要指中央型肥胖，即使體重正常，卻存在中央性肥胖的女性，代謝綜合征發(fā)生率也有所升高[30]。有研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性內(nèi)臟脂肪和代謝綜合征密切相關(guān)，內(nèi)臟脂肪面積>100 cm2時(shí)，發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)高12倍[31]。Gadelha等[32]發(fā)現(xiàn)，除總膽固醇和低密度脂蛋白外，代謝綜合征的其余現(xiàn)象都與至少一個(gè)肥胖指數(shù)相關(guān)；腰圍、腰臀比、體重指數(shù)、體脂百分比、身體肥胖指數(shù)、圓錐度指數(shù)預(yù)測(cè)代謝綜合征的截?cái)嘀捣謩e為88 cm、0.57、26.85 kg/m2、43.7%、36.34%和1.24 IU[32]。在發(fā)生機(jī)制方面，近年來(lái)也有所突破。克羅地亞科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，肥胖可驅(qū)動(dòng)脂肪細(xì)胞刺激自然殺傷細(xì)胞增殖，合成干擾素-γ，繼而誘導(dǎo)促炎性巨噬細(xì)胞分化，最終促使胰島素抵抗的發(fā)生，因此認(rèn)為自然殺傷細(xì)胞是巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵調(diào)控因子，并且在肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗過(guò)程中起到重要促進(jìn)作用[33]。

6. 其他因素：研究顯示，絕經(jīng)后女性代謝綜合征組唾液皮質(zhì)醇水平顯著高于對(duì)照組，唾液皮質(zhì)醇與體重指數(shù)、舒張壓、甘油三酯、空腹胰島素及胰島素抵抗指數(shù)正相關(guān)，與高密度脂蛋白負(fù)相關(guān)[34]。維生素D缺乏癥與代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，當(dāng)25-羥維生素D水平低于 75 nmol/L時(shí)，其與總膽固醇、甘油三酯和空腹胰島素水平升高相關(guān)[35]。絕經(jīng)后尿酸升高與代謝綜合征的發(fā)病率相關(guān)[36]。另外，脂肪因子和脂肪組織衍生激素，如瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素等與絕經(jīng)后女性代謝綜合征有關(guān)。Chedraui等[28]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后代謝綜合征女性脂肪酶、瘦素、抵抗素、空腹胰島素和胰島素抵抗指數(shù)值較無(wú)代謝綜合征女性高，脂聯(lián)素要低。

三、治療

代謝綜合征的治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前推薦方案是從預(yù)防和治療各危險(xiǎn)因素入手，包括針對(duì)高血壓、高血糖和高甘油三酯血癥的個(gè)體治療，以及飲食控制和定期鍛煉等。

1. 一般療法：有研究分析水果和蔬菜與絕經(jīng)后代謝綜合征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)蔬菜總攝入量與代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，與水果結(jié)合使用可以更好地預(yù)防代謝綜合征，而單純水果攝入僅與血壓下降有關(guān)[37]。另有研究證實(shí)飲食干預(yù)加上ω-3可降低甘油三酯和血壓，并且胰島素抵抗和IL-6也得到改善[38]。膳食亞硝酸鹽可逆轉(zhuǎn)小鼠高脂肪飲食和卵巢切除術(shù)引起的絕經(jīng)后代謝綜合征的特征[39]。Steckling等[40]研究了高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練(HIIT)對(duì)絕經(jīng)后代謝綜合征女性炎癥和激素標(biāo)志物水平的影響，發(fā)現(xiàn)HIIT后，最大氧攝取和一些人體測(cè)量參數(shù)得到改善，同時(shí)促炎標(biāo)志物水平下降、IL-10升高。

2. 藥物治療：代謝綜合征的藥物治療要根據(jù)患者具體情況，采用個(gè)體化的治療方案，通過(guò)降低甘油三酯、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，治療不同級(jí)別高血壓、減輕胰島素抵抗等風(fēng)險(xiǎn)，降低總體心血管疾病和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

激素補(bǔ)充治療應(yīng)用越來(lái)越普遍，關(guān)于激素補(bǔ)充治療與代謝綜合征的關(guān)系引起了學(xué)界的關(guān)注。一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了激素補(bǔ)充治療對(duì)絕經(jīng)后女性代謝綜合征的影響，提示激素補(bǔ)充治療可減少非糖尿病婦女的腹部肥胖，降低胰島素抵抗、新發(fā)糖尿病血脂、血壓、粘附分子和促凝血因子，亦可以減少糖尿病婦女的胰島素抵抗和空腹血糖水平[41]。還有研究發(fā)現(xiàn)，激素補(bǔ)充治療能降低絕經(jīng)后女性總膽固醇、低密度脂蛋白以及甘油三酯，而高密度脂蛋白在激素補(bǔ)充治療組和非激素補(bǔ)充治療組沒(méi)有顯著性差異[42]。激素補(bǔ)充治療劑型不同對(duì)代謝綜合征的影響不同，口服比貼皮激素補(bǔ)充治療能產(chǎn)生更好的治療代謝綜合征效應(yīng)，但卻增加了C反應(yīng)蛋白和蛋白S[41]。單用雌激素能改善血脂，添加孕激素后會(huì)不同程度影響或削弱這一作用，替勃龍會(huì)降低高密度脂蛋白[43]。一些具有雄激素活性的孕激素降低了雌激素對(duì)脂代謝的有益作用，而黃體酮和一些19-去甲孕酮衍生物對(duì)雌激素的保護(hù)作用沒(méi)有負(fù)面影響[44]。雌二醇/屈螺酮片使用12個(gè)月可使體重下降，脂肪量減少，最主要是細(xì)胞外水明顯減少[45]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)雌激素可以減輕主動(dòng)脈周圍和腹內(nèi)脂肪的重量以及甘油三酯和總膽固醇水平等，改善絕經(jīng)后代謝綜合征[46]。但激素補(bǔ)充治療應(yīng)用的長(zhǎng)期安全性、個(gè)體化方案選擇等仍需進(jìn)一步研究。

四、結(jié)論

綜上所述，絕經(jīng)后女性代謝綜合征發(fā)生率增加，但發(fā)病機(jī)制仍在探索中，涉及性激素變化、炎癥因子、基因調(diào)控、胰島素抵抗、肥胖等眾多因素。絕經(jīng)是女性一個(gè)特殊階段，絕經(jīng)后激素補(bǔ)充治療與代謝綜合征的關(guān)系需要進(jìn)一步明確，要注意個(gè)體化。總之，絕經(jīng)后代謝綜合征的相關(guān)研究和發(fā)現(xiàn)必將為絕經(jīng)后女性心血管疾病診療開辟一個(gè)全新的視野和領(lǐng)域。