黃芪桂枝五物合真武湯加減對慢性心力衰竭(陽氣虧虛證)疾病進展和預后的影響?

孫 鵬，蘇 紅，周英蓮，李 攀，李 楊，韓翠玉，王媛媛，李晨曦

(河北大學附屬醫院,河北 保定 071000)

血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI))/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑3類藥物的聯合使用被譽為治療慢性心力衰竭(CHF)的“金三角”，但醛固酮受體拮抗劑會產生高血鉀以及性激素相關不良反應，ACEI類會導致咳嗽、腎功能減退、蛋白尿、高血鉀等，ARB類藥物導致的咳嗽、低血壓、高血鉀等，β受體阻滯劑導致的低血壓、支氣管痙攣等，液體潴留和心衰惡化等，這些副反應也困擾著臨床并制約著臨床的使用[1]。

中醫學認為病機CHF為本虛標實，可概括為“虛、瘀、水”，其病位在心，與肺、脾、腎三臟有關，益氣、活血、利水為心衰的治療大法[2]。黃芪桂枝五物湯和真武湯均源于《金匱要略》。前期研究顯示，黃芪桂枝五物湯可減輕氣虛血瘀CHF臨床癥狀，聯合西藥可提高臨床療效[3]。真武湯可改善CHF遠期預后，在防止病情反復和提高生活質量方面具有一定的優勢，是中醫治療CHF的基本處方[4]。二方合用能起到溫陽通脈、化瘀利水之功，正合CHF虛、瘀、水的病機特點。對于CHF患者疾病進展和預后的評估是我國指南強調的治療重點[1]，但多數學者的研究限于觀察癥狀、生活質量和心功能等近期治療效果，鮮見對病情進展情況和預后的評價。本研究筆者評價了黃芪桂枝五物合真武湯加減治療慢性心力衰竭患者以及對疾病進展及預后情況的影響。

1 資料

1.1 一般資料

經倫理審批后，共選擇河北大學附屬醫院2015年1月至2017年2月的140例CHF患者作為研究對象，采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組各70例。對照組男38例，女32例，年齡52～73歲，平均年齡(62.8±9.6)歲；病程3～8年，平均病程(5.1±3.1)年；紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ級33例，Ⅲ級37例；原發病高血壓21例，冠心病32例，其他17例。觀察組男40例，女30例，年齡51～74歲，平均年齡(63.2±8.9)歲；病程2～9年，平均病程 (4.8±3.1)年；NYHA心功能分級Ⅱ級34例，Ⅲ級36例，原發病高血壓24例，冠心病30例，其他16例。2組患者一般年齡、性別、原發病、病程、心功能分級及合并用藥等比較差異無統計學意義，具有可比性。本組在試驗期間對照組和觀察組分別有7例和6例患者失去聯系而脫落，最終分別完成63例和64例。

1.2 診斷標準

CHF診斷標準參照中華醫學會心血管病分會2014年制定的《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[1]，心功能分級采用NYHA心功能分級標準[1]。陽氣虧虛證診斷標準參照中華中醫藥學會心病分會2014年制定的《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》[2,5]。主癥：氣短/喘息、乏力、心悸；次癥：怕冷和/(或)喜溫；胃脘/腹/腰/肢體冷感；冷汗；面色/口唇紫暗。具備主癥2項，次癥2項，結合舌脈即可診斷。

1.3 納入標準

符合CHF的西醫診斷標準；NYHA心功能分級為Ⅱ級和Ⅲ級者；6 min步行試驗150 m～450 m；符合陽氣虧虛證辨證；年齡50～75歲，男女不限；同意配合治療并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

或6 min步行試驗<150 m者；合并梗阻型心肌病、心源性休克、完全性房室傳導阻滯、心包填塞、肺栓塞、嚴重室性心律失常等增加死亡危險因素者；血壓未良好控制者(收縮壓大于 140 mmHg,舒張壓大于90 mmHg)；合并其他系統嚴重疾病需要緊急治療者；合并精神病和腫瘤患者；同期采用其他中藥治療，影響療效判斷者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 對照組積極處理原發病，并參照指南給予[2]去除誘發因素、限鈉限水、低脂飲食和戒煙，控制感染、糾正酸堿水電解質失衡及氧療。藥物治療包括依那普利片(上海現代制藥股份有限公司，國藥準字H31021937)10 mg/次，每日1次；美托洛爾片(江蘇美通制藥有限公司，國藥準字H32025118)12.5 mg/次，每日2次；螺內酯片(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31021273)20 mg/次，每日1次，必要時給予地高辛。

2.1.2 觀察組 西醫治療同對照組并加用黃芪桂枝五物湯合真武湯藥物組成：生黃芪30 g，桂枝10 g，葶藶子10 g，赤芍15 g，益母草20 g，水蛭5 g，白術15 g，茯苓15 g，薏苡仁30 g，山楂30 g，附子20 g(先煎)。陽氣明顯加紅參10 g、淫羊藿15 g、干姜5 g；陰虛加西洋參、麥冬各15 g、五味子5 g；水飲重加大腹皮、豬苓各15 g；痰濁甚加法半夏10 g、化橘紅15 g、全栝樓30 g；大便不暢加大黃5～10 g、炒萊菔子30 g；兼瘀血加丹參20 g、地龍15 g，每日1劑。飲片由醫院中藥房統一提供，加水浸泡30 min，常規水煎2次取藥液300 ml，分早晚溫服。連續治療3個月，治療結束后進行6個月的隨訪。

2.2 觀察指標與方法

2.2.1 近期療效評價 NYHA心功能分級[1]、Lee氏心衰評分[1]、6 min步行試驗[1]、中醫證候評分和明尼蘇達心衰生活質量調查表(MLHFQ)[1]，于治療前后各評價1次。

2.2.2 超聲心動圖 記錄心室射血分數(LVEF)、每搏輸出量(SV)、心輸出量(CO)和E/A的比值，于治療前和隨訪期各評價1次。

2.2.3 疾病進展評價 記錄治療期和隨訪期共9個月內NYHA分級加重、心衰加重需要增加劑量或加用新藥物、導致住院、死亡等疾病進展情況。

2.2.4 預后情況監測 LVEF下降、NYHA分級惡化、eGFR下降、NT-proBNP升高及ST2、galectin-3及和肽素水平等，每2月監測1次，比較2組治療前和隨訪結時變化情況。NT-proBNP采用放射免疫法檢測，ST2、galectin-3及和肽素采用酶聯免疫分析法進行檢測。于治療前后采集肘靜脈血5 ml，室溫靜置 30 min，再以3 000 r·min-1離心30 min，收集血漿成分置-80 ℃冰箱保存待測。

2.3 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]制定。顯效：心力衰竭基本控制或心功能提高2級；有效：心功能提高1級但不及2級；無效：心功能提高不足1級；惡化：心功能惡化1級或1級以上。

2.4 統計學方法

3 結果

3.1 2組患者心功能改善情況比較

表1顯示，觀察組心功能改善情況總有效率92.19%，對照組76.19%，觀察組高于對照組(P<0.05)。

表1 2組患者心功能改善情況比較

注:與對照組比較:#P<0.05

3.2 2組患者近期療效比較

表2顯示，治療后2組患者NYHA心功能分級評分、Lee氏心衰評分、中醫證候評分和MLHFQ評分均下降(P<0.01)，6 min步行距離增加(P<0.01)；治療后觀察組患者NYHA心功能分級評分、Lee氏心衰評分、中醫證候評分和MLHFQ評分低于對照組(P<0.01)，6 min步行距離多于對照組(P<0.01)。

表2 2組患者近期療效比較(分，

注:與治療前比較：*P<0.01；與對照組比較：##P<0.01

3.3 2組患者超聲心動圖檢測情況比較

表3顯示，在隨訪期2組患者LVEF、SV、CO和E/A的比值均較治療前提高(P<0.01)；觀察組LVEF、SV、CO和E/A的比值均高于對照組(P<0.05)。

表3 2組患者超聲心動圖檢測情況比較

注:與治療前比較：*P<0.01；與對照組比較：#P<0.05

3.4 2組患者疾病進展情況比較

表4顯示，2組患者的平均隨訪時間比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組患者心衰加重需要增加劑量或加用新藥物發生率低于對照組(P<0.05)，累積疾病進展發生率低于對照組(P<0.05)；2組患者NYHA分級加重、導致住院、死亡等發生情況，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表4 2組患者疾病進展情況比較

注:與對照組比較：#P<0.05

3.5 2組患者治療前后NT-proBNP、ST2、galectin-3、肽素水平和eGFR變化比較 表5顯示，治療后2組患者血漿NT-proBNP、ST2、galectin-3、肽素水平均較治療前明顯下降(P<0.01)，治療后觀察組NT-proBNP、ST2、galectin-3和肽素水平低于對照組(P<0.01)，eGFR高于對照組(P<0.05)。

4 討論

CHF指由任何初始心肌損傷引起心臟結構或功能變化，導致心室泵血和(或)充盈功能低下的一種復雜的臨床綜合征，臨床主要表現為呼吸困難、乏力和液體潴留，病情呈進行性發展[5]。冠心病和(或)高血壓是CHF的首診病因，隨年齡增長、老年患者多病因心力衰竭發病率也隨之增高，病死率高達40%，5年存活率與惡性腫瘤相仿，已成為我國心血管領域的重要公共衛生問題[7]。現代醫學認為，CHF心肌病理性重構是病情發生發展的基礎，導致CHF進展的2個重要過程是心肌死亡和神經內分泌系統過度激活所致的系統反應，后者包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和交感神經系統過度興奮，臨床治療主要圍繞這2個進程展開[1]。

表5 2組患者治療前后NT-proBNP、ST2、galectin-3、肽素水平和eGFR變化比較

注:與治療前比較：*P<0.01；與對照組比較：#P<0.05，##P<0.01

中醫認為心衰發生發展過程中，心氣虛為病理基礎，載氣者血也，而運血者氣也。心氣虛使血行無力、心陽不足致血脈凝滯。如《醫林改錯》所言：“元氣即虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀。”脈絡瘀阻，且營衛交匯障礙，導致津血不能正常互換，過多的津液積聚于絡外，因此說血瘀、水飲為必然的病理過程[8]。《血證論·怔忡》云：“水與血相為倚伏”“水病而不離血”“血病而不離乎水”，在治療強調“治水以治血，治血以治水”。因此，臨床確立了益氣活血利水的治療大法，系統評價顯示在西醫常規治療的基礎加用益氣溫陽、活血利水法的中藥治療CHF是有效的，能提高顯效率和LVEF[9]；益氣溫陽、活血利水方藥能抑制RAAS激活，能夠改善心衰大鼠的心功能，減低心重指數，降低病死率[10]。

黃芪桂枝五物湯合真武湯中生黃芪補氣升陽，固表止汗，利水消腫；桂枝溫通心陽，化氣通脈；葶藶子瀉肺氣，行水消腫；赤芍活血通經，逐瘀止痛；益母草活血調經，利水消腫；水蛭破血通經，逐瘀消癥；白術、茯苓、薏苡仁健脾利水，寧心安神；附片以回陽補火，溫化寒痰。諸藥合用可溫通心陽、溫運脾陽，逐痰祛瘀、利水消腫。黃芪桂枝五物湯為張仲景“血痹，陰陽俱微，寸口關上微，尺中小緊”而設。所謂血痹，即如《靈樞》所言“邪入于陰，則為血痹”，乃氣血不足，外感風寒濕或內生痰瘀痹阻脈，導致血液凝滯不流。方中黃芪甘溫益氣，通營衛二氣，其活性成分黃芪甲苷可緩解肌漿網，并影響肌漿網內Ca-ATP酶，從而調節鈣的轉運過程，保護心臟功能；黃芪多糖和皂苷具有清除自由基、降低脂質過氧化物的產生而改善心肌收縮功能，改善心臟血液動力學，抗心肌缺血-再灌注損傷[11]；桂枝具有擴張血管、利尿、降壓、抗血小板聚集、抗凝血、抗氧化、降血脂等作用，能增強冠脈血流量，改善冠脈循環，增加心脈營養血流量，是溫通心陽、推動血行的重要中藥[12]。因此黃芪桂枝五物湯廣泛用于氣血虛弱、寒客脈道、氣滯血瘀、脈絡瘀滯之心臟諸病[13]。真武湯是溫陽利水的代表方劑，是張仲景為少陰里寒停水證而設。現代研究本方具有利尿、強心的作用，還有保護受損心肌，消除自由基，提高機體應激等作用[14]；真武湯通過興奮下丘腦-垂體-腎上腺、下丘腦-垂體-甲狀腺以溫腎陽，降低一氧化氮及內皮素，抑制心肌細胞凋亡溫心陽，調節滲透壓和水通道蛋白，增加尿量以達到利水功效[15]。本組資料顯示，治療后觀察組患者NYHA心功能分級評分、Lee氏心衰評分、中醫證候評分和MLHFQ評分低于對照組，6 min步行距離多于對照組；觀察組心功能療效總有效率92.19%，高于對照組的76.19%，提示加用黃芪桂枝五物湯合真武湯加減治療陽氣虧虛型CHF患者，能進一步減輕心衰和中醫證候癥狀，改善患者的心功能，減輕心衰程度，提高患者的生活質量和活動能力。

對CHF患者疾病進展的控制是指南所倡導的防治目標，但現在多數臨床試驗均忽略了此目的。觀察組患者心衰加重需要增加劑量或加用新藥物發生率低于對照組，累積疾病進展發生率低于對照組，隨訪期觀察組LVEF、SV、CO和E/A的比值均高于對照組，提示黃芪桂枝五物湯合真武湯的使用能穩定CHF患者的病情，改善心功能，控制疾病的進展，對預后有改善作用。但限于本研究是單中心，平均觀察周期不到9個月，需要多中心、大樣本、較長觀察周期以進一步的證實。

NT-proBNP與慢性心力衰竭程度的關系得到充分肯定，是指南推薦的判斷心衰程度預后的重要指標[2]。galectin-3誘導成纖維細胞增殖，通過調解心肌纖維化和炎癥，導致心室重構；能介導心肌中的巨噬細胞、肥大細胞浸潤，增加心肌間質、血管周圍纖維化和I型膠原沉積，引起心肌肥厚、心肌順應性減弱而導致心力衰竭的發生[16-17]。ST2為白介素I受體家族成員，除參與炎癥和變態反應外，還研究發現sST2與IL-33結合后能競爭性地抑制其與ST2受體結合，從而降低內源性心肌保護作用，加重心室重構及心室功能障礙，sST2在慢性心力衰竭患者外周血中緩慢升高，而在重度慢性心力衰竭患者中異常高表達，與神經激素和交感神經活動度密切相關[18]。和肽素是血管加壓素(AVP)的前體蛋白，它是一個非常穩定的循環型多肽片段，是AVP的理想替代物。心力衰竭時心房牽張受體敏感性下降，使AVP釋放不能受到抑制，導致血漿AVP水平升高，繼而增加水鈉潴留，同時其周圍血管的收縮作用又使心臟后負荷增加，導致心力衰竭的進一步惡化[19]。NT-proBNP、ST2、galectin-3、eGFR為指南建議預后評價的判定指標[1]。本研究顯示，治療后觀察組NT-proBNP、ST2、galectin-3及和肽素水平低于對照組，eGFR高于對照組，提示黃芪桂枝五物湯合真武湯通過調節神經內分泌和細胞因子，改善心肌重構，降低心衰的危險因素，從而有利于改善預后。

綜上，在西醫常規治療的基礎上，黃芪桂枝五物湯合真武湯治療陽氣虧虛型CHF患者，近期能減輕癥狀，改善心功能，提高患者生活質量和活動能力，遠期能穩定病情，控制疾病進展，改善心功能和預后，值得進一步研究。