濯淋顆粒治療絕經期復發性尿路感染肝郁濕熱證隨機對照研究?

朱美鳳，陳 岱，王身菊，倪衛東，周春祥

(1. 南京中醫藥大學附屬常州市中醫醫院，江蘇 常州 213003； 2. 句容市中醫院，江蘇 句容 212400； 3.南京中醫藥大學，南京 210046)

復發性尿路感染(recurrent urinary tract infection，RUTI)指一年內發作3次或半年內發作2次以上的泌尿系感染[1]。據統計，女性平均每人每年發作尿路感染 0.5～0.7次[2]，且隨著年齡的增長其發病率增高。絕經期女性是發生泌尿系統感染的高危人群[3]，每年發病率可達8%～10%[4]。抗生素是目前RUTI的主要治療方法，可以減輕疾病的癥狀、持續時間以及預防緩解期的復發[5]，但是一旦停止抗生素預防治療，大約50%～60%的女性將在3個月內再次感染，對基線感染率不能產生長期影響[6-7]。筆者采用濯淋顆粒治療絕經期RUTI肝郁濕熱證，取得了良好的療效，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2016年1月至2017年1月常州市中醫院腎病科門診120例符合要求的絕經期RUTI患者。采用“R”統計分析軟件的“sample”程序，按照治療組和對照組比例為1∶1共產生120個隨機數字。依照首次就診的先后順序，根據上述隨機數字表法分為治療組和對照組各60例。其中治療組平均年齡(64.97±8.67)歲，對照組平均年齡(64.17±9.15)歲。過去一年UTI發作次數，治療組(3.87±0.95)次，對照組(3.73±0.94)次。2組患者年齡、年齡分布、BMI、絕經年齡、過去一年尿路感染發作次數等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得本院倫理委員會的批準，所有參與者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照尿路感染診斷與治療中國專家共識(2015版)[8]制定：尿路感染6個月內發作≥2次，或1年內發作≥3次。中醫診斷標準參照《中藥新藥治療泌尿系感染的臨床研究指導原則》[9]和《中醫內科學》(5版教材)[10]制定。主證：小便頻數，淋漓澀痛，尿道灼熱刺痛，情志不舒；次證：少腹拘急脹痛，胸脅脹痛，善太息，舌質紅，舌苔黃或黃膩，脈弦數或弦滑。

1.3 納入標準

符合上述診斷及辨證標準；入組時表現為癥狀性尿路感染(尿頻、急、痛中至少存在2個癥狀，中段尿培養菌落計數≥105cfu/ml)；過去一年尿路感染發作至少3次或以上；絕經>1年以上。

1.4 排除標準

復雜性尿路感染，因尿路畸形、結石等尿路梗阻、留置導尿管、糖尿病、免疫功能損害等原因而發生的尿路感染；尿道綜合征、無癥狀性菌尿；具有嚴重的心、肝、腎、造血系統、內分泌、呼吸系統等疾病，惡性腫瘤或影響其生存的嚴重疾病；非細菌感染者(真菌、支原體、衣原體、寄生蟲)；過敏體質或已知對本試驗所用藥物過敏的患者；入組前1個月內接受免疫刺激治療者；正在參加其他藥物臨床試驗的患者。

2 方法

2.1 治療方法

2組患者均對生活方式進行指導，如多飲水、性生活后排尿、排便后從前向后擦肛門等。

治療組口服濯淋顆粒(由江陰天江藥業有限公司提供)：臺烏藥10 g，小青皮10 g，廣木香10 g，川楝子10 g，柴胡10 g，炒梔子10 g，滑石10 g，車前草15 g，瞿麥10 g，赤芍10 g，甘草3 g，川斷10 g，桑寄生10 g，每日1劑，開水沖服共400 ml，早晚2次溫服。連續治療4周，停藥2周。再服藥2周，停藥1周，重復3次共14周，隨訪觀察6個月。

對照組根據臨床表現及實驗室檢查結果口服抗生素[8]治療2周，緩解后改為每晚低劑量抑菌治療 12周，共14周，隨訪觀察6個月。藥物選擇：左氧氟沙星膠囊(左克膠囊0.1×12粒，揚子江藥業有限公司生產批準文號H19990051);頭孢丙烯0.25×10片(元銳，揚子江藥業有限公司生產批準文號H20061246)；呋喃妥因腸溶片50 mg×100片(常州康普藥業有限公司批準文號H32021349);法羅培南(君迪，規格0.2×12片，魯南貝特制藥有限公司，批準文號H20060977)。

2.2 療效觀察

2.2.1 觀察指標 治療期間每周檢測尿常規及清潔中段尿培養，隨訪期間每2周檢測1次；中醫證候積分：根據肝郁濕熱證證候特點，制定證候分級量化表，主證按無、輕、中、重分別記為0、2、4、6分,次證分別記為0、1、2、3分,癥狀越重說明患者的評分越高。于初診首日、治療14周以及隨訪結束時各記錄1次；隨訪：在治療結束后6個月，以癥狀性尿路感染的出現為實驗終點評價2組復發率，隨訪結束時評價2組的完全治愈率；觀察治療過程中出現的不良反應。

2.3 療效評定標準

療效評定標準參照《中藥新藥治療泌尿系感染的臨床研究指導原則》[9]。痊愈：臨床癥狀、體征消失，尿常規2次檢查正常，尿菌陰性，并于第4周復查尿菌陰性，為近期治愈，追蹤6個月無復發者為完全治愈；顯效：臨床癥狀、體征消失或基本消失，尿常規正常或接近正常，尿菌陰性；有效：臨床癥狀、體征減輕，尿常規顯著改善，尿菌培養偶有陽性；無效：臨床癥狀及尿檢查改善不明顯，尿菌定量檢查仍呈陽性，或于第4周復查時為同一菌種陽性。

2.4 統計學方法

3 結果

3.1 2組患者臨床療效比較

表1顯示，經14周治療后治療組總有效率96.67%，對照組85.00%，2組總有效率比較差異有統計學意義(Z=-4.42，P<0.01)，說明治療組近期總體療效優于對照組。

表1 治療14周2組總有效率比較

治療后6個月隨訪期間，對照組3例失訪，治療組1例失訪。治療組5例復發，其中痊愈復發1例，顯效及有效各復發2例；對照組28例復發，其中痊愈復發8例，顯效和有效者分別復發9、11例。治療組復發率8.62%，完全治愈率68.33%；對照組復發率54.90%，完全治愈率20.00%，差異有統計學意義(均P<0.01)，說明濯淋顆粒可以明顯降低RUTI的復發率，提高完全治愈率。

3.2 2組患者中醫證候積分比較

表2顯示，2組患者治療前中醫證候積分比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療組在不同觀測時間點的證候積分比較差異有統計學意義(P<0.01)，對照組僅在治療14周后證候積分比較差異有統計學意義(P<0.01)。在治療14周后、隨訪結束時，治療組中醫證候積分明顯低于對照組(均P<0.01)，說明濯淋顆粒能明顯改善患者的臨床癥狀，且有一定的遠期療效。

表2 2組在不同時間點中醫證候積分比較

注:與治療前比較:＊P<0.01；與治療14周后比較:P<0.01；組間比較:жP<0.01

3.3 2組無復發生存率比較

圖1顯示，治療組無復發生存率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，說明治療組能明顯降低尿路感染的復發，遠期作用優于對照組。

圖1 2組尿路感染無復發生存率比較(Kaplan-Meier法)

3.4 2組患者不良反應發生情況

表3顯示，治療組的不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，其中治療組的不良反應主要為胃腸道不適(3.33%)，對照組的不良反應為胃腸道不適(10%)，肝酶升高(1.67%)，白細胞減少(8.33%)，2組均未出現嚴重不良反應。

表3 2組患者不良反應比較[例(%)]

4 討論

絕經期女性因卵巢功能減退、雌激素水平低落、膀胱殘尿量增加、尿道黏膜發生退行性變化、陰道正常微生態菌群結構發生改變，罹患尿路感染的風險顯著增加，導致患者的門診就診次數、醫療費用、藥物使用增加[11]，對患者的生活質量產生顯著的負面影響[12]，甚至引起腎周膿腫、菌血癥、敗血癥等并發癥。研究顯示，與老年女性尿路感染相關的菌血癥/膿毒血癥的發生率是年輕女性的4倍[13]。因此，積極有效的治療絕經期RUTI具有十分重要的意義。

低劑量、長療程抗菌藥物預防治療可以減少尿路感染復發的風險，但停藥后仍會出現與安慰劑組同樣的感染風險回報[6-7]。長期使用抗生素，不僅會出現惡心、口腔或陰道念珠菌感染等藥物不良影響，還導致耐藥菌株不斷增加。2015年全國細菌耐藥監測報告顯示，尿路感染最常見的致病菌大腸桿菌對第三代頭孢菌素、喹諾酮類的耐藥率分別高達59%、53.5%。尿路感染的常用治療藥物大多呈低敏和耐藥，給臨床治療帶來了很大困難，形成尿路感染反復發作、治療效果差的局面，需引起人們的警惕與反思。

中醫藥治療尿路感染歷史悠久[14]。絕經期RUTI作為特殊人群的尿路感染，據其表現亦屬于“淋證”范疇。究其病理，巢元方“諸淋者，腎虛而膀胱有熱也”常成為認識該證的重要依據。然就臨床所見，腎虛固然是女性絕經后病機之根本，但因“女子以肝為先天”，絕經后不只腎陰不足，肝血亦常虧，水不涵木更是絕經后臟腑失調的主體，加之社會職能、家庭角色等神經生物、社會心理方面的改變，極易出現情志不暢、憂思郁悶等肝郁病理改變。因“足厥陰肝經，循股入陰中，環陰器，抵小腹”，肝郁而失其所用，疏泄失職，膀胱氣化為之受阻，陰器亦失去通暢，則濕氣因之不行，與肝郁日久之熱相合，循經下注，每致濕熱膠著、纏綿難愈之證，更是該病證反復發作的主因。因此，“肝郁濕熱”成為絕經期RUTI的重要病理。

濯淋顆粒由疏肝通淋湯化裁而來，疏肝通淋湯為治療女性尿道綜合征效方[15]，加減后的濯淋顆粒則具有疏肝解郁、清利通淋之功，與絕經期RUTI病機至為相合。方中烏藥順九天之氣，青皮芳香悅志、疏肝解郁，木香破氣平肝且能行氣舒脾，柴胡則開郁運樞，四藥相合共同發揮調暢氣機、助膀胱氣化之用。濕熱膠結、滯著難化，宜清疏滲利，故以川楝子、焦山梔清泄郁熱時更有流通之用，使熱清而氣暢；滑石性寒沉降，善滑利水道，利六腑之澀結，導濕熱下行；車前草“利小便，通五淋”，清熱利尿通淋；瞿麥“主關格癃結，小便不通”“去腎家濕熱”，破堅逐邪，通利水道，盡泄濁邪。氣為血帥，氣郁濕阻日久，每至影響血行，故以赤芍入肝活血通絡行瘀，并防寒涼滯血。甘草梢瀉火解毒、利水通淋，寓有導赤之意。全方行氣疏肝，導熱利濕下行，俾肝氣通達，膀胱濕熱得清，而淋證自除。絕經期女性腎氣不足難以抗邪，為尿路感染反復發作之本，因于方中更配川斷、桑寄生以補養肝腎、扶正祛邪，諸藥合用共奏補益肝腎、解郁濯淋之功。

本研究結果顯示，治療14周后治療組的總有效率明顯高于對照組。通過治療前、治療14周后及治療后6個月的中醫證候積分比較發現，對照組在停藥后證候積分呈上升趨勢，出現了癥狀的反復，而治療組具有后治療效應，治療后6個月中醫證候積分仍有明顯改善，優于對照組。Kaplan-Meier曲線分析顯示，治療組尿路感染無復發生存率明顯高于對照組。因此筆者認為濯淋顆粒不僅可以改善患者的臨床癥狀，提高絕經期RUTI的治愈率，還可以降低遠期復發率，而且具有良好的安全性，胃腸道不適和不良反應的發生率均明顯低于對照組，體現了中藥治病求本、整體調節、近期療效肯定、遠期療效穩定的獨特優勢。

由于本研究的觀察病例數偏少、研究對象地域局限，可能會存在一定的偏倚。下一步仍需進行大樣本、多中心的隨機對照研究，為中醫藥治療復發性尿路感染的有效性尋求更可靠的證據。