真實世界中清開靈注射液發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的相關(guān)影響因素研究?

滕 月，荊志偉，王連心△，謝雁鳴，張 寅，王 群，賈萍萍，鳳 博

(1. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700； 2. 中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京 100040； 3. 北京工業(yè)大學(xué)，北京 100124； 4. 中國人民大學(xué)統(tǒng)計學(xué)院，北京 100872)

清開靈注射液是安宮牛黃丸的改型制劑，是以膽酸、珍珠母(粉)、豬去氧膽酸、梔子、水牛角(粉)、板藍根、黃芩苷、金銀花為主要成分的一種中成藥制劑[1]。其提取物中含有多種氨基酸和蛋白質(zhì)，主要化學(xué)成分為牛黃酸、黃芩苷、SMC-F、CMS.S2、梔子醇等[2]。作為一種復(fù)方制劑，其成分比較復(fù)雜，出現(xiàn)疑似過敏反應(yīng)的幾率也相對較高。

巢式病例對照研究(nested case-control study，NCCS)是將病例對照研究與隊列研究的設(shè)計思路重新組合雜交后形成的一種新的設(shè)計思路。其主要類型分為前瞻式巢式病例對照研究(prospective nested case-control study)和回顧式巢式病例對照研究(retrospective nested case-control study)[3]。目前，巢式病例對照研究在醫(yī)學(xué)科研中廣泛應(yīng)用。

醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)能從整體上把握患者信息，將大量清開靈注射液的使用信息呈現(xiàn)出來。本研究擬基于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫[4-5]，采用回顧式巢式病例對照研究，對全國16家三甲醫(yī)院的HIS系統(tǒng)中清開靈注射液的疑似過敏相關(guān)因素進行分析，為清開靈注射液在臨床中的安全使用提供指導(dǎo)，也為相關(guān)的前瞻性研究提供思路。

1 對象

本數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的HIS數(shù)據(jù)倉庫[6]，選取全國16家三甲醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫的住院患者信息，對其中使用過清開靈注射液的患者及用藥信息進行分析。

2 方法

2.1 研究設(shè)計

巢式病例對照研究設(shè)計在時間上的特點是從過去到現(xiàn)在，設(shè)計方法是根據(jù)研究開始之前的一段特定時間的情況選擇某一人群作為研究隊列，根據(jù)現(xiàn)在的情況進行分組再進行病例對照研究。

2.2 分組

在納入標準的患者中，根據(jù)過敏的判定條件以及對照組的判定條件分為過敏組和對照組。

(1)本研究中的過敏組：使用清開靈注射液前未用疑似處理過敏反應(yīng)藥物；第一次使用清開靈注射液后立即停藥，并且在停藥24 h內(nèi)使用苯海拉明、異丙嗪、特非拉丁、地塞米松、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、左西替利嗪9種疑似處理過敏反應(yīng)藥物的人群；在該人群中剔除24 h后仍在使用疑似處理過敏反應(yīng)藥物與24 h后仍在使用清開靈注射液者；(2)對照組：開始使用清開靈注射液后，未使用過以上9種疑似處理過敏反應(yīng)藥物人群，且開始使用清開靈注射液至停止使用清開靈注射液的時間大于7 d的患者。

根據(jù)性別相同，年齡相差±5歲進行1∶4匹配，最終納入1360個數(shù)據(jù)，其中過敏組272例，對照組1088例。

2.3 觀察指標

患者基本信息，如入院科室、出院西醫(yī)診斷等；可疑過敏因素如合并疾病、合并用藥、住院天數(shù)、療程、用藥劑量等。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

過敏組與對照組進行均衡性檢驗，計數(shù)資料進行卡方檢驗，計量資料比較采用t檢驗，運用Logistic回歸分析導(dǎo)致過敏反應(yīng)發(fā)生的可疑因素等。

3 結(jié)果

3.1 納入人數(shù)

清開靈注射液用藥人群共12385例，滿足條件的對照共有11229例，最終納入過敏反應(yīng)分析的共有1360例，其中疑似過敏反應(yīng)者(過敏組)272例，未發(fā)生過敏反應(yīng)者(對照組)1088例。

3.2 基本信息

發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的患者272例，其中神經(jīng)科40例占14.71%，五官科22例占8.09%，外科21例占7.72%，心血管科20例占7.35%，腫瘤科19例占6.99%，皮膚科13例占4.78%，其他科室137例占50.37%。

表1顯示，發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的出院患者西醫(yī)診斷以高血壓、上呼吸道感染、缺血性腦血管病等為主。

表1 發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的出院西醫(yī)診斷(前10位)

3.3 可疑過敏因素

由于性別、年齡已經(jīng)進行匹配，因此不再納入分析，納入分析的變量有合并疾病(頻數(shù)前30位)、合并用藥(頻數(shù)前30位，已剔除苯海拉明、異丙嗪、特非拉丁、地塞米松、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、左西替利嗪9種疑似處理過敏反應(yīng)的藥物)、住院天數(shù)分段(住院天數(shù)分段是1～3 d，4～7 d，8～14 d，15～28 d，28 d以上)、療程分段(療程分段是1～3 d，4～7 d，8～ 14 d，15～28 d，28 d以上)、用藥劑量分段(單次劑量分段是20 mL以下，20～30 mL，31～40 mL，41～80 mL，80 mL以上；日劑量分段是20 mL以下，20～30 mL，31～40 mL，41～80 mL，81～120 mL，120 mL以上)。本研究運用單因素條件Logistic回歸分析，對以上變量在可疑類過敏反應(yīng)發(fā)生中的影響作用進行探討。

3.3.1 合并疾病與合并用藥 表2顯示，合并疾病有泌尿系感染和神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病(P均<0.01，OR分別為3.327與4.764)。合并用藥有維生素C、潑尼松龍片的P分別為0.0183和0.0099，OR分別為2.364和2.582；在與利多卡因注射液共用時(P為0.0016，OR為3.172)。

表2 合并疾病與合并用藥的可疑危險因素分析

可見，泌尿系感染和神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病是發(fā)生可疑類過敏反應(yīng)的危險因素；而使用清開靈注射液的同時服用維生素C或潑尼松龍片會增加可疑類過敏反應(yīng)發(fā)生的機會，利多卡因注射液與清開靈注射液同用發(fā)生可疑類過敏反應(yīng)的危險性更大。

3.3.2 住院天數(shù)與用藥療程 表3顯示，住院天數(shù)與療程分段系數(shù)估計值均為負值，可以認為兩者對發(fā)生可疑類過敏反應(yīng)的影響不明顯，是發(fā)生過敏反應(yīng)的非可疑因素。

表3 住院天數(shù)與用藥療程的危險因素分析

3.3.3 用藥劑量 表3顯示，在清開靈注射液的藥品使用劑量中，單次劑量分段20～30 mL、31～40 mL、41～80 mL、80 mL以上的P分別為(0.0131、0.0012、0.0017、0.0078)，OR分別為(2.483、3.256、3.151、2.664)。而日劑量各分段對可疑過敏反應(yīng)的發(fā)生沒有顯著影響(P>0.05)。

表4 用藥劑量的可疑危險因素分析

可見，用藥劑量中單次使用劑量在20 mL及以上增加了發(fā)生可疑類過敏反應(yīng)的可能，而日劑量不是發(fā)生可疑類過敏反應(yīng)的危險因素。

4 討論

中藥注射劑是指藥材經(jīng)提取、純化后制成的以供注入體內(nèi)的溶液、乳液狀及供臨床前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[7]，是中醫(yī)與現(xiàn)代工藝相結(jié)合的產(chǎn)物。中藥注射液屬于中成藥范疇，其特點是高療效與高風(fēng)險并存、多種成分并存，此類藥物目前處于高速發(fā)展時期，但基礎(chǔ)比較薄弱，其安全性也備受關(guān)注[8]。

清開靈注射液說明書中指出，清開靈注射液的不良反應(yīng)以各種類型過敏反應(yīng)為主。一般過敏反應(yīng)可偶見皮疹、面紅、局部疼痛等，嚴重過敏反應(yīng)包括過敏性休克、急性喉頭水腫、過敏性哮喘、過敏性間質(zhì)性腎炎，循環(huán)、呼吸、消化、神經(jīng)等系統(tǒng)也可出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)[1]。隨著清開靈注射液在臨床中的廣泛應(yīng)用，清開靈注射液發(fā)生不良反應(yīng)的報道也較為常見，有研究者[9]認為過敏性休克在清開靈過敏中最為常見，也有一些[10-11]關(guān)于清開靈注射液過敏導(dǎo)致急性喉頭水腫、哮喘報道的案例。

本次研究對發(fā)生疑似過敏反應(yīng)患者的基本信息進行了統(tǒng)計分析。發(fā)生疑似過敏反應(yīng)較多的科室多集中在神經(jīng)科、五官科、外科、心血管科等科室，可能與這些科室使用的用法用量有關(guān)，尤其是神經(jīng)科和心血管科用藥劑量大、持續(xù)時間長，這些都可能是發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的原因[12]。西醫(yī)診斷以高血壓、上呼吸道感染、缺血性腦血管病居多，可能與這些疾病自身的特點有關(guān)[13]。其中，上呼吸道感染的發(fā)病機理和發(fā)病部位以及病程本身的發(fā)展變化，可能致使出現(xiàn)哮喘、喉頭水腫的幾率增大[14]。而對于高血壓和缺血性腦血管等心腦血管系統(tǒng)疾病，由于患此類疾病的患者本身就容易出現(xiàn)頭暈、頭痛、休克等癥狀，且治療和用藥較為復(fù)雜[15]，都可能表現(xiàn)為疑似過敏反應(yīng)。

通過清開靈注射液可疑類過敏反應(yīng)相關(guān)危險因素的分析，認為在合并疾病中泌尿系感染和神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病發(fā)生可疑類過敏反應(yīng)的可能性較大，這可能與這些疾病的特點有關(guān)，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，此類疾病的一些癥狀與清開靈注射液的某些過敏反應(yīng)相類似，也不排除清開靈注射液誘發(fā)了疾病本身更嚴重癥狀的可能。在合并用藥中，維生素C、潑尼松龍片、利多卡因注射液是發(fā)生類過敏反應(yīng)的可疑因素，有文獻報道[16-17]維生素C、潑尼松龍片、利多卡因注射液在單獨使用或與其他藥物合并時，也可以引發(fā)過敏反應(yīng)，而在與清開靈注射液合并使用時，多種藥物聯(lián)合使用可能會增加發(fā)生類過敏反應(yīng)的幾率。在清開靈注射液的使用劑量方面，單次使用劑量在20 mL以上即可認為是引發(fā)可疑類過敏反應(yīng)的危險因素，其原因可能在于清開靈注射液誘發(fā)類過敏反應(yīng)與組胺釋放增加有關(guān)，而清開靈注射液引起的血管通透性增高是引起過敏反應(yīng)發(fā)生的主要原因[18]。另外，藥品說明書中并未規(guī)定單次使用劑量，可能會導(dǎo)致在臨床中使用劑量不明確。

因此，本研究為清開靈注射液在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)疑似過敏反應(yīng)的因素提供了一些線索，在臨床中，尤其是在本研究中發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的合并疾病、合并用藥、劑量等因素存在時，臨床醫(yī)師使用清開靈注射液須結(jié)合患者病情權(quán)衡利弊斟酌用藥，既要幫助患者緩解病情，又要盡量避免發(fā)生過敏反應(yīng)，如采取增加皮試、盡量單獨使用等措施，以免造成不必要的風(fēng)險[19]。

本研究中真實世界數(shù)據(jù)來源主要是中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的HIS數(shù)據(jù)倉庫，對于真實世界的研究，數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)的高質(zhì)量能反映出真實世界的醫(yī)療狀況[6]。庫中所有信息均來自于全國范圍內(nèi)的大型三甲醫(yī)院，其診療過程規(guī)范、臨床技術(shù)水平較高，是醫(yī)師在了解患者病情的基礎(chǔ)上發(fā)生實際臨床診療行為的直接記錄，雖然存在一些信息混雜和缺失的問題，但相較其他數(shù)據(jù)而言更為全面，數(shù)據(jù)真實可靠，同時樣本量巨大，能為本研究提供強大的數(shù)據(jù)支撐。

巢式病例對照研究與傳統(tǒng)隊列研究比較，能節(jié)省大量人力、物力、財力，而且可用于罕見病例的研究[20]。而本次研究中，采用了回顧性巢式病例對照研究，對發(fā)生過可疑類過敏反應(yīng)的患者進行研究，是根據(jù)現(xiàn)在的情況確定分組，研究設(shè)計的效率更高，病例數(shù)量也更大。但回顧性巢式病例對照研究也存在缺點，如更依賴于過去信息的完整性和準確性，找到完全符合條件的隊列頗有難度。本研究中，患者使用清開靈注射液時的溶媒、劑量、合并用藥等因素的具體要求都沒有嚴格的限制，個體化差異很大，因此結(jié)果中的可疑因素只能作為臨床參考，在臨床中要根據(jù)患者具體情況選擇用藥及使用劑量，不能機械地將可疑因素與非可疑因素絕對化。與此同時，還需要更多的臨床研究和藥學(xué)實驗，探討和證實清開靈注射液可疑類過敏反應(yīng)的原因及機制，以便更準確地指導(dǎo)臨床用藥。