肝動脈化療栓塞聯合索拉非尼治療中晚期肝細胞癌療效的Meta 分析

趙燕珍，劉麗敏，朱斌 通訊作者)

（新鄉醫學院第一附屬醫院，河南 新鄉 453000）

0 引言

原發性肝癌是常見惡性腫瘤[1]。其中90%以上為肝細胞癌，其早期癥狀無特異性，確診多為中晚期，失去了最佳手術治療時機，對不能手術的首選行肝動脈化療栓塞術(t r anscat het er art er ial chemoembol izat ion，TACE)。但對生存期無明顯改善，考慮與術后血管內皮生長因子(Vascul ar endot hel ial gr owt h f act or，VEGF )過表達有關[2]。索拉非尼是一種抗血管形成的多激酶抑制劑[3]。因此，對中晚期原發性肝細胞癌患者，TACE 聯合索拉非尼治療方案是可行的。本研究旨在通過Met a 分析TACE 聯合索拉非尼的療效，為臨床治療提供循證證據。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

我們通過計算機檢索了截止至2018 年6 月發表的有關TACE 聯合索拉非尼治療中國中晚期原發性肝細胞癌的研究。包括知網、萬方、維普等中文數據 庫 和PubMed、Googl e Schol ar、Spr inger Link等英文數據庫。檢索中文關鍵詞為“中晚期原發性肝細胞癌、肝動脈化療栓塞術、索拉非尼”，英文檢索詞“Advanced pr imary hepat ocel l ul ar car ci noma、TACE、Tr anscat het er ar t er i al chemoembol izat iong 和sor af enib”。

1.2 文獻納入標準與剔除標準

（1）納入標準：①研究對象為經臨床診斷或病理確診為中晚期原發性肝細胞癌（按照巴塞羅那(BCLC)肝癌分期標準），并失去手術機會或不愿手術；②未系統治療者；③符合手術適應癥；④均為臨床對照研究，隨機分配原則，分為 TACE ＋索拉非尼治療組（觀察組）和單獨采用 TACE 治療組（對照組）；⑤以論文形式發表，可提供原始數據并可計算。

（2）剔除標準：①既往有治療史；沒有適當對照組；②原始數據不可計算的；③不符合觀察指標的；

1.3 數據提取與質量評價

兩名研究員提取數據并獨立評估納入和排除標準，如遇分歧則通過討論或第3 位研究者協助解決，經過篩選和審查我們收集了以下指標資料，包括作者、發表日期、各組患者的基線可比性和治療方案、控制率、生存率等指標。

質量評價采用 JADAD 量表，評價內容包括是否隨機分配、是否采用分配隱藏、盲法及其有無對撤出與退出描述等情況[4]。

1.4 統計學分析

Met a 分析選用Rev Man 5.0 統計。對疾病控制率（disease cont r ol r ate，DCR）進行Met a 分析并計算優勢比(OR)，以反映短期療效；采用6 個月、1 年、3 年、5 年的生存率，以反映研究的長期治療效果。評價采用I2 統計量和P 值。若P ≤0.05 或I2＞50%，則差異顯著，用隨機效應模型；反之則用固定效應模型。檢驗水準α=0.05。用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按既定檢索策略檢索，最終納入10 篇研究。均為近10 年發表中文文獻，共802 例中國中晚期原發性肝細胞癌患者。檢索過程如下圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特點

納入研究對象的基本資料相似，具有可比性（見表1）。

2.3 質量評估

納入的文獻，采用JADAD 量表評價質量，如表1。

表1 病人一般情況及其JADAD 量表評

2.4 短期療效評估

圖2 疾病控制率的森林圖

圖3 生存率的森林圖

治療前后、3 個月后及其6 個月后臨床控制率：3 個文獻對比治療前后的DCR，2 個文獻對比3 個月后的DCR，4 個文獻對比6 個月后的DCR。異質性檢驗結果提示I2=0，故均選用固定效應模型。對TACE單一治療來說，TACE 聯合索拉非尼顯著提高患者的DCR（OR3.25，95%CI 2.29-4.62，P＜0.00001）。觀察組治療前后、3 個月后、6 月后的DCR 顯著高于對照組（OR 治療前后（DCR）3.28，95%CI 1.68-6.43，P=0.0005；OR3 月后（DCR）2.30，95%CI 1.22-4.31，P=0.010；OR6 月后（DCR）4.12，95%CI 2.39-7.12，P＜0.00001），Met a 分析結果如圖2。

2.5 長期療效評估

6 個月、1 年、3 年、5 年生存率：有3 個文獻、6 個文獻、2 個文獻、1 個文獻比較了6 個月，1 年、3 年、5 年生存率。均無明顯異質性，選固定效應模型。結果示觀察組的6 個月、1 年、3 年、5 年生存率明顯高于對照組，差異顯著。（OR6 月2.66，95%CI 1.47-4.80，P=0.001；OR1 年3.31，95 % CI 2.0-4.68，P＜0.00001；OR3 年4.33，95 % CI 2.02-9.30，P=0.0002；OR5 年3.28，95%CI 1.50-7.15，P=0.003）Met a 分析結果如圖3。

2.6 發表偏倚分析

漏斗圖分析發表偏倚，觀察組與單TACE 治療組的疾病控制率、生存率均位于95%CI，圖形呈倒漏斗狀，散點分布對稱，提示較小的發表偏倚可能。（如下圖4）

圖4 漏斗圖

2.7 討論

本met a 分析為評估TACE 聯合索拉非尼治療中晚期原發性肝細胞癌的療效提供了全面的數據。納入10 項研究，均提供所需的原始實驗數據。研究包括短期療效與長期療效，其中前者包括治療前后、3 個月后及其6 個月后疾病控制率，長期療效包括6個月、1 年、3 年、5 年生存率。本分析示觀察組患者較對照組可顯著提升其疾病控制率，上述結果均有統計學意義。比較6 個月、1 年、3 年、5 年生存率觀察組明顯高于對照組（P＜0.05）。可見對于中國中晚期原發性肝細胞癌的治療，無論從短期療效還是長期生存，TACE 聯合索拉非尼的治療明顯優于TACE 單一治療。兩組間異質性較低，說明數據的可比性和結論的可靠性。

TACE 是中晚期原發性肝細胞癌的首選方法。但發現術后VEGF 水平明顯升高，其信號通路的激活和表達在腫瘤進展中具有重要作用[5]。索拉非尼是多激酶抑制劑，既能直接抑制腫瘤生長；又可阻斷新生血管生成，具有雙重抗腫瘤作用[6]。Nemot o 等[7]認為肝癌患者行TACE 聯合索拉非尼可抑制腫瘤新生血管形成，降低腫瘤的復發。同時鄭琳等[8]報道TACE 聯合索拉非尼的治療降低了患者介入頻次、提高生活質量。以上證明TACE 聯合索拉非尼治療中國中晚期原發性肝細胞癌療效較好。

本篇met a 分析仍存在一些局限性。第一，本文獻納入研究樣本較少，第二，納入研究使用的化療藥物存在差異，第三，納入文獻質量偏低，以上都可能影響結果的可信度。因此，還需要大樣本、多中心的隨機對照試驗及長期隨訪來進一步證實。