噻嗎洛爾和卡替洛爾分別與普萘洛爾聯合應用治療嬰幼兒血管瘤的療效觀察

常錦萍

（開封市兒童醫院皮膚科，河南 開封 475000）

嬰幼兒血管瘤（Infant hemangioma ，IH）是一類以血管內皮細胞增殖為特征的嬰幼兒常見的胚胎性良性腫瘤，新生兒的發生率為1.1～2.6%，其中女嬰的發病率是男嬰的2～5倍[1-2]。IH分為發于乳頭真皮層的淺表型、發于網狀真皮層或皮下組織的深部型、和兩者兼有的混合型3種類型。疾病好發于頭、面和頸部，病變不但影響患兒容貌，導致患兒產生自卑等不良心理情緒，同時瘤體還可能破壞局部組織結構，引發畸形，部分患兒血管瘤退化后可引起血管擴張或瘢痕等后遺癥，甚至出現瘤體不斷生長的現象，嚴重的甚至影響患兒機體結構出現功能障礙。IH的治療一直是臨床研究的熱點問題。本研究比較分析噻嗎洛爾和卡替洛爾分別聯合普萘洛爾治療IH的臨床效果及不良反應，以期為臨床治療提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年4月—2017年2月我院收治的IH患兒93例為研究對象。按照隨機數字表法分為噻嗎洛爾組（47例）與卡替洛爾組（46例）。噻嗎洛爾組男20例，女27例；年齡1～9個月，平均年齡（4.3±1.5）個月，按疾病類型分為淺表型20例，深部型10例，混合型17例?？ㄌ媛鍫柦M男18例，女28例，年齡1～10個月，平均年齡（4.4±1.6）個月，按類型分為淺表型18例，深部型11例，混合型17例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①入院后根據臨床特征和超聲檢查確診為血管瘤，且均為增殖期；②患兒家長簽署知情同意書；③患兒皮損表現較典型。

排除標準：①β-腎上腺素受體抑制劑過敏或有相關禁忌癥者；②合并發燒、腹瀉者；③接受過其它方式的血管瘤治療者。

1.3 方法

兩組患兒入院后均完善血常規、心電圖、肝腎功能等常規檢查。兩組均給予鹽酸普萘洛爾（江蘇亞邦愛普森藥業有限公司，國藥準字：H32020133）口服治療，年齡小于6個月給予1 mg/（kg·d），大于6個月給予2 mg/（kg·d），分兩次服用。在此基礎上，噻嗎洛爾組采用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液（武漢武警藥業有限公司，國藥準字：H42021078）濕紗布覆蓋瘤體；卡替洛爾組采用2%的鹽酸卡替洛爾滴眼液（中國大冢制藥有限公司，國藥準字：H10970025）濕紗布覆蓋瘤體，兩組均采用外用保鮮膜封包，每次濕敷1小時，6小時濕敷一次，治療3個月。

1.4 觀察指標

兩組治療前和治療1月、2月、3月后通過彩超檢測瘤體內血管阻力系數以及血流峰值并比較；治療前和治療后1月、2月、3月時抽取靜脈血，采用ELISA法檢測血清血管內皮生長因子（VEGF）和基質金屬蛋白酶（MMP-9）水平；比較兩組用藥期間不良反應發生情況，主要為濕疹、哮喘發作、腹瀉。

1.5 療效判定

采用國際上常用的四級分類標準判定療效[3]，具體為Ⅰ級（差）：瘤體縮小或顏色消退≤25%；Ⅱ級（中）：25%＜瘤體縮小或顏色消退≤50%；Ⅲ級（好）：50%＜瘤體縮小或顏色消退≤75%；Ⅳ級（優）：75%＜瘤體縮小或顏色消退≤100%。

有效率=（Ⅱ級＋Ⅲ級＋Ⅳ級）/總例數×100%。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

卡替洛爾組臨床總有效率為97.83%，噻嗎洛爾組為95.74%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 治療前后血清指標

治療后不同時間段血清VEGF、MMP-9水平均較治療前顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.01）；兩組治療后同期VEGF、MMP-9水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 兩組臨床療效比較

2.3 血流動力學指標

兩組治療后不同時間段B超檢查顯示阻力系數較治療前明顯升高，血流峰值較治療前明顯減少，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組同期阻力系數、血流峰值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表2 兩組治療前后血清VEGF、MMP-9水平比較

表3 兩組治療前后血流動力學指標

2.4 不良反應

噻嗎洛爾組不良反應發生率為4.3%，卡替洛爾組為2.2%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較

3 討論

IH本質是以血管內皮細胞異常增殖為特征的良性腫瘤，發病機制尚不明確，可能與血管無節制的增生或血管生成因子和抑制因子不平衡有關[4]。雖然半數以上的患兒血管瘤可自行消退，但部分增殖期血管瘤生長迅速，不僅影響患兒的正常發育，還會對患兒容貌和心理造成嚴重影響[5]。臨床治療IH的方法較多，包括激光、冷凍、手術、口服激素等，但治療效果不一，還存在明顯的副作用及并發癥，臨床應用受到限制[6]。目前已有大量研究證實，馬來酸噻嗎洛爾滴眼液和鹽酸卡替洛爾滴眼液與鹽酸普萘洛爾片聯合治療IH均取得了良好的應用效果，但是兩種治療方案之間療效和不良反應是否存在差異，目前罕有相關報道，導致臨床用藥具有一定的盲目性。

普萘洛爾是一種臨床上常用的非選擇性β受體阻滯劑，在心血管疾病的治療中發揮了重要作用，近年來發現該藥治療血管瘤具有良好的臨床效果，2008年，Léauté-Labrèze 等[7]首次在國際血管瘤與脈管性疾病研究學會上報道了應用普萘洛爾治療心臟疾病伴有血管瘤患兒，意外發現應用鹽酸普萘洛爾對IH具有良好的治療作用，引發了一系列相關研究與探討。對于普萘洛爾治療IH的作用機制，目前比較公認的學說是普萘洛爾可以誘導IH患兒血管收縮、下調VEGF、MMP水平引發血管內皮細胞凋亡有關[8]。VEGF是一種高度保守的同源二聚體糖蛋白，通過與血管內皮上相應受體結合促使內皮細胞增殖、遷移，提高血管通透性，誘導腫瘤基質細胞和新生血管的構建，被認為是最有效的血管生長因子。MMP是一類細胞外蛋白水解酶，可通過促進VEGF的釋放，促使新血管的生成，還能通過降解血管瘤增長的天然屏障—細胞外基質中的各種蛋白成分，進一步促進新生血管的生成。MMP家族可以引起血管瘤的轉移和增殖，其中MMP-9在血管瘤的生成及降解細胞外基質的過程中可發揮重大作用[9]。目前眾多研究顯示，MMP-9與VEGF在血管瘤中呈陽性表達，已成為臨床治療血管瘤觀測療效的重要指標[10-12]。研究報道，普萘洛爾通過阻斷一氧化氮的生成抑制血管舒張，使血管瘤軟化和顏色變淺；通過阻斷VEGF和降低MMP-9來抑制血管生成和增殖；通過β2受體誘導細胞凋亡，加速血管瘤退化。Chim等研究證明，普萘洛爾具有減少內皮細胞的遷移、抑制血管生成，誘導內皮細胞凋亡的作用[13]。

馬來酸噻嗎洛爾滴眼液和鹽酸卡替洛爾滴眼液局部外用治療IH，因外用藥物滲透度有限，因此對淺表性的血管瘤療效較好[14]。兩者的作用機制一致，可能是通過降低一氧化氮的釋放收縮血管，下調VEGF和MMP-9等的表達抑制新血管生成，誘導血管細胞凋亡達到治療血管瘤的目的[15]。2010年Guo和Ni等首次將噻嗎洛爾外用治療1例4個月大嬰兒眼瞼血管瘤，并取得良好的臨床治療效果[16]；王俞明等將0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液局部外用治療淺表型IH 25例，結果顯示治療有效率為64.00%，明顯高于用鹽水治療的對照組的17.65%[17]；劉笑宇等利用2%的鹽酸卡替洛爾滴眼液局部治療中低風險淺表型及混合型IH療效顯著，該研究結果顯示經過6個月治療患兒有效率為61.8%，并且不良反應輕微[18]。馮方等采用32P敷貼聯合鹽酸卡替洛爾滴眼液局部外涂進行聯合應用，效果明顯優于單獨鹽酸卡替洛爾滴眼液[19]。

已有眾多研究證明，聯合用藥可有效提高IH的治療效果，其中噻嗎洛爾和卡替洛爾分別與普萘洛爾聯合應用治療IH均取得了良好的臨床效果，但是兩種方案是否存在差異目前罕有相關報道證實[20-21]。本研究綜合評定比較兩種方案治療IH的臨床療效、瘤體內血流動力學等，結果顯示：治療后兩組血清VEGF、MMP-9水平、瘤體內血管的血流峰值較治療前顯著降低，阻力系數較治療前顯著升高；兩組治療總有效率、治療后瘤體內血管的血流峰值和阻力系數以及血清VEGF、MMP-9水平比較，差異均無統計學意義。說明兩種藥物與普萘洛爾聯合治療IH的療效均良好，但是兩組比較差異無統計學意義，一方面考慮與樣本量較小、觀察時間短有關，另一方面可能因為兩者本為同一類藥，藥效無明顯差異有關，具體原因有待進一步擴大樣本含量進行研究。

本研究中，兩組各出現腹瀉1例，考慮局部用藥吸收入血的量少，全身不良反應幾率小，因此腹瀉應為口服普萘洛爾所致，在經對癥治療后腹瀉癥狀消失，未影響血管瘤的治療。噻嗎洛爾組出現濕疹1例，濕疹形成的原因可能與瘤體增殖導致表皮變薄，皮膚屏障功能損傷有關，且濕疹的發生率并沒有隨療程的增加而增加，因此，濕疹的發生與噻嗎洛爾的應用并未呈現出直接關系。

為了更好的觀察血管瘤在治療過程中的臨床效果，研究中采用彩色多普勒超聲檢查并記錄治療前和治療后1、2、3月瘤體內血管的阻力系數、血流峰值的變化情況，隨著治療時間的延長，患兒血管瘤體內血管的阻力系數明顯增加，而血流峰值明顯降低，進一步證明了聯合用藥方案的有效性。

綜上所述，噻嗎洛爾和卡替洛爾分別與普萘洛爾聯合應用治療IH的臨床療效均較理想，且安全性高。臨床應用過程中應根據實際情況進行綜合分析。