25-羥維生素D3預測川崎病冠狀動脈病變的價值

陳小紅，羅曉明，馬曉慧，翁嬌嬌，吳 慧，張 燕

(浙江省海寧市中心醫院兒科，浙江 海寧 314408)

川崎病是一種主要侵犯中小動脈的急性全身性血管炎癥，5歲以下兒童是高發人群，大部分病例臨床預后良好，但有小部分患兒可能出現嚴重的冠狀動脈病變(coronary arterial lesions，CAL)[1]。CAL主要的病理生理學基礎為冠脈擴張劑動脈瘤形成，是川崎病最嚴重的并發癥之一，雖然高劑量免疫球蛋白治療方案已經廣泛應用，仍然有5%～10%的病例出現CAL[2]。既往研究發現川崎病并發CAL病例可出現血小板計數、中性粒細胞計數、血小板壓積、血小板分布寬度、平均血小板容積、紅細胞沉降率等標記物的變化，但均缺乏特異性[3]。日本學者首先采用Kobayashi評分體系進行風險評價，但相關數據發現國內人群的敏感度僅為56%[4]。因此Kobayashi評分難以有效預測CAL高危人群。Chen等[5]首次報告了25-羥維生素D3[25-(OH)D3]是CAL的預測指標，但其入選的患兒病程較長(5～10d)，可能已經錯過25-(OH)D3的高峰值，因此證據仍不充分。為進一步探討25-(OH)D3對川崎病合并CAL的診斷價值，本研究納入部分患兒進行對比分析，現報告如下。

1資料和方法

1.1研究對象

選擇2013年1月至2017年12月在浙江省海寧市中心醫院就診的川崎病患兒。入選標準：①年齡1～5周歲，性別不限；②臨床確診首次川崎病急性期病例[6]，尚未接受免疫球蛋白靜脈注射治療，病程<24h；③ 家長了解研究內容并自愿簽署知情同意書。排除標準：①發病前1周內曾服用維生素D制劑；②既往先天性心臟病、心肌炎、冠狀動脈畸形病史；③合并腦膜炎、肺炎、眼底病變等并發癥；④無法配合完成超聲心電圖、心電圖等體格檢查。

符合入組標準的患兒41例為川崎病組，病程為12～24h；選擇本院同期因呼吸道感染合并發熱患兒30例為對照組，病程為12～24h；再選擇30例健康兒童為健康組，其包括健康體檢、醫護家屬等。

1.2方法

①收集各組的年齡、性別、體重、既往史、家族史等資料，對川崎病患兒還需記錄發病時間、臨床癥狀、體溫、用藥史；②檢測25-(OH)D3：抽取各組兒童晨起空腹肘靜脈血4mL，常規EDTA抗凝后，3 000r/min離心15min，儲存于-80℃冰箱待檢；采用ELISA試劑盒(上海瓦蘭生物科技有限公司生產)，按說明書要求操作；對川崎病組和對照組患兒要求采血時發病<48h，健康組兒童不做時間要求，但采血前7d不能口服維生素D制劑。

1.3統計學方法

2結果

2.1各組一般資料的比較

各組兒童的年齡、性別、體重及紅細胞、血紅蛋白等一般資料比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，川崎病組和對照組兒童的白細胞、中性粒細胞、C反應蛋白(CRP)均高于健康組(均P<0.05)，見表1。

表1三組人口學及病情資料比較結果

2.2各組血清25-(OH)D3水平的比較

川崎病組41例患兒均順利完成治療，無心源性休克、心肌梗死、死亡等嚴重并發癥，有11例(26.83%)患兒經超聲心電圖確診為CAL，其中男7例，女4例，平均診斷時間為49d(19～91)。川崎病組血清25-(OH)D3水平為(63.43±21.05)ng/mL，其中CAL組為(93.04±33.61)ng/mL，非CAL組為(36.41±28.67)ng/mL，對照組為(32.54±15.73)ng/mL，健康組為(23.72±11.05)ng/mL，組間比較差異有統計學意義(F=5.905，P=0.002)，其中CAL組高于非CAL組、對照組和健康組(t值分別為4.056、5.006、9.317，P值分別為0.004、0.001、<0.001)，而非CAL組、對照組分別與健康組比較差異均無統計學意義(t=2.045，P=0.197；t=1.904，P=0.572)。

2.3危險因素的Logistic回歸分析

以CAL為因變量，年齡、性別、體重、紅細胞、白細胞、中性粒細胞、CRP、病程、使用甲基強的松和25-(OH)D3為自變量進行Logistic回歸分析，結果表明年齡、使用甲基強的松是CAL的保護因素，而中性粒細胞、CRP和25-(OH)D3升高是CAL的獨立危險因素，見表2。

2.4 25-(OH)D3對CAL的診斷價值

ROC曲線下面積(AUC)為0.827(95%CI：0.677～0.927)(Z=4.919，P<0.001)，診斷折點為64 ng/mL，對應敏感度為88.21%，特異度為83.67%，陽性預測值為71.05%，陰性預測值為78.94%，Youden指數為0.576，見圖1。

圖125-(OH)D3診斷CAL的ROC曲線

Fig.1ROCcurveof25-(OH)D3indiagnosingCAL

3討論

3.1川崎病CAL的危險因素篩查

早期識別CAL是制定川崎病治療方案的重要前提。有Meta分析比較了16種生物標記物對CAL的診斷價值，結果表明血小板計數、中性粒細胞、血小板分布寬度、平均血小板容積、肌鈣蛋白、內皮素-1等指標與CAL的形成相關[7]。本研究中，中性粒細胞、CRP和25-(OH)D3升高是CAL的獨立危險因素，與既往報道基本一致。有研究將氨基末端腦鈉肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP)>1 000pg/mL、血清鈉<135mmol/L和白介素(IL)-18也可用于CAL的診斷[8]，但目前臨床上尚無公認的預測指標。目前評價25-(OH)D3與CAL相關性的研究較少。本研究中比較了川崎病急性期CAL和非CAL患兒25-(OH)D3的水平差異，結果表明川崎病合并CAL患兒血清25-(OH)D3水平明顯高于非CAL組，急性期25-(OH)D3水平升高與CAL的發生存在關聯，診斷折點為64ng/mL，特異度和敏感度分別為88.21%、83.67%。Chen等[5]認為CAL患兒可能出現了冠狀動脈過度鈣化，刺激細胞色素酶CYP27B1表達增加而導致血液25-(OH)D3水平上升，因此可以作為CAL的常規篩查因素之一。本研究中診斷折點低于Chen的報道(65ng/mL)，可能與患兒病情較輕有關；另一方面，本研究中非CAL組與健康兒童25-(OH)D3水平無明顯差異，可能無法作為川崎病的診斷指標，臨床上應注意區分。

3.2 25-(OH)D3升高的病理意義及其對CAL的預測價值

川崎病并發CAL的機制目前尚不清楚，而急性期25-(OH)D3升高的確切機制目前同樣不明確。由于川崎病患兒多種炎癥因子水平上升，目前普遍認為炎癥反應參與了CAL的病理生理過程，過度激活的免疫細胞(尤其是T細胞)起主導作用[9]。日常飲食及皮膚轉化是25-(OH)D3的主要來源，而25-(OH)D3是血液中1,25-二羥維生素D3[1,25-(OH)2D3]前體化合物，其可影響內皮細胞、T細胞、B細胞和樹突狀細胞的功能，體內大部分組織均有1,25-(OH)2D3受體表達，其中免疫系統表達最為豐富[10]。有研究發現維生素D3對川崎病患兒可起到抗炎和免疫調節作用[11]，而川崎病患兒T細胞1,25-(OH)2D3受體表達率高于呼吸道感染和健康兒童[12]。因此有學者發現1,25-(OH)2D3受體上升的CAL患兒炎癥反應更加劇烈，而受體的上升很可能是25-(OH)D3水平增加的正向調節[13]。

3.3本研究中的不足之處

①本研究樣本量較少，結果代表性較差；②對25-(OH)D3的使用價值需要注意一點，我國為預防新生兒佝僂病和營養不良，通常建議出生14d以后常規補充維生素D(通常不需要進行維生素D水平的檢測)，給藥劑量為1歲以內口服500IU/d，而1歲以上為600IU/d直至18歲[14-15]，而且由于維生素制劑的廣泛商業化，絕大部分兒童存在過量攝取的現象，因此可能對體內25-(OH)D3的正常值水平有較大影響，臨床上應予重視；③由于樣本量偏少，無法對CAL病變程度和25-(OH)D3水平的相關性進行量化，否則可強化25-(OH)D3對CAL的預測意義。

綜上所述，川崎病急性期血清25-(OH)D3水平對CAL的形成有重要的預測意義，但無法區分川崎病和健康兒童，確切的診斷價值有待后續大型臨床研究進行評價。