喬友林：HPV預防可有效扼住宮頸癌發病上升勢頭

費菲

被稱為宮頸癌防治的“中國名片”的喬友林教授，是人乳頭瘤病毒（ HPV）疫苗在中國上市前臨床試驗評價終點指標的主要研究者，全程經歷了11年的艱辛和不懈的努力。他曾榮獲國家科學技術進步一等獎1項和省部級一等獎5項，發表中英文科學論文500余篇，其中SCI收錄的英文論文330多篇，累計影響因子1199，被引頻次8000多次。近日，中國抗癌協會腫瘤流行病專業委員會主任委員、中國醫學科學院/北京協和醫學院腫瘤醫院流行病學研究室主任喬友林教授從我國宮頸癌免疫預防領域的最新研究結果出發，深入闡述了宮頸癌描述流行病學、HPV流行病學、HPV疫苗研究和人群防治研究的重要內容。

宮頸癌流行形勢殊不樂觀

宮頸癌這一疾病在人群中的分布規律是什么？國際知名學術期刊《臨床醫師癌癥雜志》（CA）發表的來自國家腫瘤登記中心的《中國癌癥描述流行病學研究-2015》報告結果顯示，2015年我國宮頸癌新發病例為10萬例，3萬例死亡（2015年全國癌癥共新發病例429.16萬例，死亡281.42萬例）。女性>男性（ 47.3% vs.29.3%），城市>農村（54.4% vs.38.4%），且存在較大的地區差距（ 29.9% - 53.1%）。

全國腫瘤登記中心陳萬青等報道，2000年至2011年的12年間，我國與女性健康有關的兩大惡性腫瘤——乳腺癌和宮頸癌均處于上升趨勢，農村和城市的兩大癌癥的發病率和死亡率均呈上升趨勢。1989年至2008年的20年間，我國城市女性宮頸癌發病與死亡率上升速度稍低于農村女性。1998年至2009年10年間我國城鄉宮頸癌發病年齡呈現年輕化趨勢。5年生存率是描繪腫瘤危害程度和評估腫瘤預后的重要指標。我國宮頸癌患者的5年生存率為36.9%，北美和歐洲的宮頸癌患者5年生存率卻達到68% - 70%。

為何我國癌癥患者5年生存率顯著低于北美和歐洲？這主要取決于以下因素：一是我國宮頸癌發現和診斷較晚，給治療帶來很大困難;二是癌譜結構的差異，特別是我國好發的上消化道的癌癥（胃癌和食管癌）在世界范圍內都是普遍生存較差的癌種。因此，癌癥的早期發現和治療是提高5年生存率的重要因素。

《柳葉刀》（The Lancet）系列報道呼吁國際社會應努力遏制可預防的女性癌癥，繼11月1日在線刊發“健康、公平和女性癌癥（ Health、equity，and women'scancers）”系列報道后，2016年11月2日，《柳葉刀》編輯部在國際抗癌聯盟（ UICC）于法國巴黎召開的世界癌癥大會（ WCC 2016）上發布了該專題中的3篇系列專題報道和3篇評論員文章，呼吁縮小發達國家和發展中國家在癌癥方面的差距，各國首先應著力預防的是女性癌癥——乳腺癌和宮頸癌。該系列報道由世界衛生組織/國際癌癥研究署（ WHOIIARC）牽頭，聯合世界18個國家42位腫瘤防治專家，歷時近兩年才完成。喬友林教授是《柳葉刀》雜志該系列專題報道中唯一的中國作者。

我國宮頸癌病因學研究厚積薄發

國內外子宮頸癌的病因學研究經歷了200多年的發展過程。19世紀時普遍認為宮頸癌的發生與性行為相關;20世紀60年代以后20年間國內外免疫學家和病毒學家研究認為宮頸癌與感染因子單純皰疹病毒Ⅱ型（HSV-2）有關;20世紀80年代后的10年，發現HPV感染與宮頸癌有關;20世紀90年代，HPV被確認為宮頸癌的主要病因。

中國醫學科學院腫瘤醫院開展了宮頸癌病因學橫斷面和前瞻性研究。研究顯示，99.7%的宮頸癌組織中都能檢測到高危型的HPV-DNA，持續的HPV（+ ）/HPV（一）暴露的相對危險比相當高（OR=250），HPV陰性者發生宮頸癌的可能性極小[99%陰性預測值（NPV）]。1999年，中國醫學科學院腫瘤醫院與美國克里夫蘭研究中心等單位合作，在山西開展近1萬例我國女性宮頸癌病因學橫斷面研究。結果顯示，HPV感染陽性的女性與HPV感染陰性的女性相比，患宮頸癌前病變（ CIN I、CINⅡ、CINⅢ）及癌癥的風險要高出20多倍甚至300多倍，人群的歸因危險百分比高達95%以上（最高達到99.3%），活檢檢出組織學不同分類的宮頸癌癌前病變——輕度宮頸上皮內瘤變（CIN I）、中度上皮內瘤變（CINⅡ）、高度上皮內瘤變（ CINⅢ）的HPV（+）/HPV（一）的相對危險比不斷升高（ 21.0 vs.135.1 vs.170.8），癌癥風險隨病變程度的加深而升高。歸因危險百分比（ ARP）分別為95.1vs.99.4 vs.99.3。研究結果與國外研究一致，HPV也是我國女性患宮頸癌的主要病因。

中國醫學科學院腫瘤醫院開展了一項我國女性宮頸癌病因學前瞻性隊列隨訪研究（1999年隨訪至今），納入1911名山西省宮頸癌篩查研究中經病理確診的輕度宮頸上皮內瘤樣病變（ CIN I）的患者和正常者，調查宮頸癌危險因素的暴露情況，以評估高危型人乳頭狀瘤病毒（ HR-HPV）感染是否與新發宮頸癌及癌前病變存在相關性。基線后隨訪第6年和第11年時分別進行婦科檢查，以病理活檢結果作為金標準，調查宮頸癌危險因素，確定不同結局疾病的發生情況。基線和兩次隨訪HR-HPV均陰性者隨訪877例，新發CIN 2+患者2例（0.2%）風險（調整RR=I）顯著低于基線或兩次隨訪中出現一次HR-HPV陽性者[隨訪339例，新發調整CIN 2+的14例（4.l%），RR=21.6，95%C/：4.9 - 96.0）]。基線和兩次隨訪HR-HPV均陽性的患者35例，CIN 2+的患病率超過半數[54.3%（19例）]，患病風險（調整RR=355.6，95%C/：78.1 - 1618.6）高于3次HR-HPV檢測均陰性者300倍以上。

1976年到2008年，三項研究成果加深了人類對慢性感染、炎癥和癌癥之間關系的認識，確認三大主要癌癥病因為癌癥的治療和疫苗研發奠定了科學的基礎。1976年諾貝爾生理學/醫學獎頒給了美國科學家Baruch Blumberg，獎勵他發現乙型肝炎病毒（HBV），并經過研究研制出疫苗和乙肝病毒檢測方法。2005年澳大利亞科學家Barry Marshall和Robin Warren獲得諾貝爾生理學/醫學獎，是由于發現了幽門螺旋桿菌（ Hp），并證明感染幽門螺旋桿菌可導致十二指腸和胃潰瘍的發生。2008年諾貝爾醫學/生理學獎頒給德國Zur Hausen教授，獎勵他在宮頸癌患者的DNA（+）中發現了人乳頭瘤病毒（ HPV） DNA，揭示了宮頸癌的病因和發病機制。他指出，70%的宮頸癌由HPV16型和HPV18型引起。HPV感染宮頸黏膜上皮細胞，HPV DNA整合到細胞基因組中引發腫瘤。90%的HPV感染在兩年內自愈，0.8% HPV感染發展為癌。

2012年6月《腫瘤學年鑒》Ann Oncol）刊登的中國醫學科學院腫瘤醫院一項研究結果顯示，綜合評估2005年中國人群環境危險因素和癌癥死亡的歸因分數（ PAF）值中，感染因素居第一位，占29.39%。中國人群癌癥死亡PAF值57.44%是可預防的（其中男性PAF值65.88%，女性PAF值42.8%），可針對這些危險因素開展癌癥預防，而癌癥其他危險因素和遺傳因素有待基礎和流行病學研究的進一步確認。

2012年《柳葉刀一腫瘤學》（The Lnncet Oncology）提出了慢性感染因素對相關癌癥的重新認識。估計2000年全球共有16.1%（200萬）新發癌癥病例歸因于各種感染因素：乙型肝炎病毒（ HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人乳頭瘤病毒（HPV）、EB病毒（EBV）、嗜人T淋巴細胞I型病毒（ HTIV-I）、人類免疫缺陷病毒（ HIV）、幽門螺旋桿菌（Hp）、血吸蟲或肝吸蟲（ schistosome/liver flukes）。其中主要感染因素在癌癥總體病因中的比例如下：幽門螺旋桿菌5.1%，HPV5.O%，肝炎病毒4.4%。此外，感染因素在發展中國家和發達國家所占比重也有不同，全球預防感染因素可每年減少發展中國家22.9%和發達國家7.4%的新發病例。在發展中國家當中，我國新發癌癥的感染因素所占比重較大。感染因素對不同器官腫瘤的歸因危險度亦有較大差別，從lOO%（HPV與宮頸癌）到1%（HTLV-I與白血病）不等。

疫苗有望遏止HPV感染勢頭

世界衛生組織（ WHOIIARC）、美國克利夫蘭醫學中心等合作（ 2005 - 2007）的全球多中心HPV感染流行病學調查，我國有4個農村地區和4個城市參與。從人群特征分析顯示，我國人群總體感染高危型HPV為13.2%（5099例），其中漢族人群感染高危型HPV的患病率為14.2%（5216例），維吾爾族人群感染高危型HPV的患病率為7.2%（883例）。從地區差異分析顯示，漢族地區高危型HPV感染率為14.2%（ 5215例），其中農村地區高危型HPV感染率為14.6%（ 2509例），城市高危型HPV感染率為13.8%（2706例）。

該研究的年齡別HR-HPV感染率趨勢圖顯示，美國人群在青春期（< 25歲）前后是HR-HPV感染的高峰期，之后急劇下降，維持在5%的較低水平。而我國農村和城市人群在青春期處于HR-HPV感染高峰外，之后結婚生育期（農村25 - 29歲，城市25 - 35歲）呈現HR-HPV感染率低谷，中年（35 - 39歲）后HR-HPV感染率再次緩慢上升。農村人群比城市人群的HR-HPV感染率更高，因此，我國防控宮頸癌的工作面臨較大的挑戰，接種HPV疫苗可作為防控宮頸癌的可選方式。

為了解宮頸鱗癌及腺癌HPV感染率及型別分布規律，國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院開展了兩個全國多中心的研究，一項是我國婦女人群HPV感染和宮頸上皮內瘤變（CIN）的流行病學調查項目，我國醫院病案資料為基礎的HPV-宮頸癌多中心橫斷面流行病學研究，按地理區域劃分華北、東北等7個大區，各大區以抽樣方法選定一家以上三甲醫院，最終19個合作中心（鱗癌）和9個合作中心（腺癌）參與。旨在調查不同地區和年齡婦女人群中HPV感染的情況，以及與感染有關的危險因素，同時探討在我國開展的HPV疫苗試驗的可能性，獲得將來HPV疫苗接種預防宮頸癌的一些人群數據。研究對象納入標準：既往保存的病理標本，鱗狀細胞癌（ SCC）（2004 - 2006年診斷）、宮頸腺癌（CADC）（2006 - 2010診斷）。統計不同組織類型宮頸腺癌HPV感染率、不同組織類型子宮頸腺癌免疫組織化學（ IHC）表型特點數據后顯示，鱗癌和腺癌最常見的是HPV16型和HPV18型，但兩者分布比例不同，中度上皮內瘤變（ CINⅡ）/高度上皮內瘤變（CINⅢ）、鱗狀細胞癌（ SCC）和宮頸腺癌（CADC）的HPV陽性率分別為98.9%（ 563/569）、97.62%（ 615/630）和70.3l%（ 514/731）。HPV陽性病例型別分布顯示，HPV16型：中度上皮內瘤變（ CINⅡ）/高度上皮內瘤變（CINⅢ）69.4%，鱗狀細胞癌（SCC） 78.5%和宮頸腺癌（CADC）47.9%;HPV18型：中度上皮內瘤變（CINⅡ）/高度上皮內瘤變（ CINⅢ）3.4%，鱗狀細胞癌（SCC） 8.0%和宮頸腺癌（ CADC） 4l.l%; HPV31型：中度上皮內瘤變（ CINⅡ）/高度上皮內瘤變（CINⅢ）7.5%，鱗狀細胞癌（SCC 3.3%和宮頸腺癌（CADC） 1.8%;HPV52：中度上皮內瘤變（ CINⅡ）/高度上皮內瘤變（CINⅢ）6.6%，鱗狀細胞癌（SCC） 2.3%和宮頸腺癌（CADC）5.3%;HPV45型：中度上皮內瘤變（CINⅡ）/高度上皮內瘤變（ CINⅢ）0.5%，鱗狀細胞癌（SCC ）1.1%和宮頸腺癌（ CADC） 3.9%。

該研究數據顯示，我國子宮頸鱗癌中HPV基因型別無明顯地域差異，其中以HPV16、HPV18、HPV31、HPV52、HPV58、HPV59等型別為主。分析其原因，可能是近年來各地人口流動加快，病毒分布的規律大致相同。HPV16型在子宮頸鱗癌中所占比例為76.6%，加上HPV18型占到84.5%。因此，研發HPV16型和HPV18型宮頸癌疫苗可預防84.5%的宮頸癌。子宮頸鱗癌中HPV基因型別分布（n=731）。HPV16型在子宮頸腺癌中所占比例為3 3.7%，HPV18型（28.9%）、HPV31型（1.3%）、HPV45型（2.7%）、HPV52型（ 3.7%）、HPV59（ 1.5%），累計比例占71.8%。

在癌癥預防中主要分為病因預防（一級預防）和發病預防（二級預防）。當病毒侵入人體時，人體的免疫系統能殺滅病毒。HPV病毒的“狡猾”之處就在于它不進人人體，而只感染表皮層和生殖道黏膜的上皮組織，很難激發人體強烈的免疫反應，因此HPV感染預防難度較大，與性活動有密切關系，可能反復感染。針對持續感染HPV病毒的患者（發病人群）的治療是癌癥的二級預防。這類患者經過10 - 20年的自然演進過程方才發展成為癌，需要早診早治，在HPV病毒突破基底膜侵襲至人體組織前將之清除，達到根治的目的。

Burd EM.等報道，HPV是一種相對較小（直徑約45 - 55nm）、具有環狀雙鏈DNA的病毒，外有衣殼蛋白保護，經確認有100多種常見型別，其中14種引起癌癥的高危型別分別是HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68。通過基因工程研發成功的HPV病毒樣顆粒（VLPS）是不含病毒核酸的空殼結構，這種重組DNA技術表達L1蛋白具有自我裝配成VLPs的能力，在形態結構上與天然的病毒顆粒相似，具有很強的免疫原性和生物學活性。由于不含有病毒遺傳物質，因此HPV病毒樣顆粒（ VLPS）無感染性，可行肌肉注射，激發體液免疫應答，誘導機體產生特異性中和性抗體，用于持續感染、細胞學結果異常的患者，抵抗HPV16型或HPV18型相關病變。

2006年全球第一個HPV疫苗研發成功上市。國外疫苗進入我國必須重新在國內開展臨床試驗，遂于2008年開展了6000余例多中心隨機雙盲對照研究。隨訪6年結果顯示，HPV疫苗對預防宮頸癌及HPV相關的宮頸疾病具有較高的保護效力，與全球臨床研究數據一致，即對70%的宮頸癌有預防效果。2017年5月，HPV疫苗在我國上市。