氟尿嘧啶類藥物治療結直腸癌所致心臟毒性的臨床分析

梁秀群 沈永奇（通訊作者） 黃慧祥 韋莉 楊建芬

（1廣西醫科大學附屬柳鐵中心醫院心電功能科 廣西 柳州 545007）

（2廣西醫科大學附屬柳鐵中心醫院腫瘤科 廣西 柳州 545007）

化療相關心臟毒性指某些化療藥物對患者心肌或心電傳導系統產生的毒性作用。最常見的可引起心臟毒性的化療藥物是蒽環類，其次是5-氟尿嘧啶(5-flurouracil，5-FU)類[1-2]。結直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）發病率在我國所有腫瘤中男性占第5位，女性占第4位，死亡率占第5位，發病率逐年上升[3]。化療是CRC常用治療方法之一，目前國際上常用的用于治療CRC的一線化療方案均含有5-FU類藥物。為更好防治5-FU類藥物對CRC患者的心臟毒性，我們對7個腫瘤中心采用含5-FU類方案治療CRC所致的心臟毒性進行分析，報告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

2015年7月—2018年6月來自廣西醫科大學附屬柳鐵中心醫院、廣西科技大學第二附屬醫院、廣西中醫藥大學第三附屬醫院、貴陽中醫學院第三附屬醫院、廣西融水縣人民醫院、廣西柳州市柳江區人民醫院、廣西平南縣第二人民醫院7個腫瘤中心共179例CRC患者符合納入標準并接受了含5-FU類藥物方案化療。男性111例，女性68例；中位年齡54.4±18.2歲；臨床分期Ⅱ期38例，Ⅲ期76例，Ⅳ期65例；有心臟病史12例，無心臟病史167例。

1.2 納入標準

①病理學證實為CRC且需接受化療但既往未施行過化療者；②年齡18～75歲；③體能、心臟功能、肝腎功能、血常規達到化療要求；④患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 用藥方案

（1）FOLFOX6方案：奧沙利鉑 100mg/m2，靜脈滴注2h，d1；亞葉酸鈣 400mg/m2，靜脈滴注 2h，d1；5-FU 400mg/m2，靜脈滴注2h，繼以2400mg/m2，持續靜脈滴注46h，14天為1周期，至少完成3周期。

（2）CapeOX方案：奧沙利鉑 130mg/m2，靜脈滴注2h，d1；卡培他濱片900mg/m2，口服，2次/天，d1-14。21天為1周期。至少完成2周期。

（3）卡培他濱單藥：卡培他濱片1250mg/m2，口服，2次/天，d1-14。21天為1周期。至少完成2周期。

1.4 心臟毒性評價

治療前對患者進行心電圖（ECG）、左室射血分數（LVEF）和心肌酶檢查，所有患者指標需基本正常。每周期化療結束后均復查以上指標。心臟毒性按NCI標準[4]分為0～Ⅳ級。0級指正常；Ⅰ級指輕微、無癥狀、不需治療；Ⅱ級指輕度、多不需治療或不需住院治療；Ⅲ指有一定癥狀，必需治療；Ⅳ級指嚴重、甚至有生命危險。隨訪時間為化療結束后1個月，隨訪率100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS17.0軟件進行統計分析。

2.結果

2.1 ECG、LVEF、心肌酶變化情況

179例患者中可評價154例，對心臟毒性主要表現為：ECG異常發生率和心肌酶升高，且隨著化療周期的增加而升高；LVEF減低隨著化療周期的增加而降低，且所有發生LVEF減低和心肌酶升高的病例均出現了ECG異常。這三項指標異常主要發生在化療3個周期后，其發生率隨著化療周期的增加而增加。見表。

表 含5-FU類藥物方案治療CRC所致心臟毒性指標變化 [n（%）]

2.2 心電圖異常的主要表現、心臟毒性的臨床診斷和嚴重程度

ECG的異常表現為ST-T改變(39例，25.3%）、心律失常（36例，23.4%）、QT間期延長（24例，15.6%）和其他（11例，7.1%），其中多數患者表現為多種ECG異常同時出現。心臟毒性在臨床上表現為不同的疾病，包括心肌缺血（39例，25.3%）、心律失常（36例，23.4%）、冠心病（12例，7.8%）、心力衰竭（7例，4.5%）、心肌炎（3例，1.9%）和心包炎（1例，0.6%）。在嚴重程度上，心臟毒性主要表現為Ⅰ級（27例，17.5%）和Ⅱ級（18例，11.7%），Ⅲ級（9例，5.8%）和Ⅳ級（1例，0.6%）少見。

3.討論

5-FU類藥物包括5-FU、卡培他濱、替吉奧、替加氟等，廣泛用于上皮來源的惡性腫瘤（如消化道腫瘤、頭頸部腫瘤等），卡培他濱、替吉奧和替加氟需均在體內轉化為5-FU而起抗腫瘤作用。心臟毒性是5-FU最常見的毒副反應，是化療引起的心臟毒性第二常見原因，僅次于蒽環類藥物。5-FU是CRC化療的基礎藥物，目前用于治療CRC最常用的一線化療方案為FOLFOX6、CapeOX或單藥卡培他濱方案，這些方案均含有5-FU類藥物。

5-FU類藥物所致的心臟毒性發生率，不同研究報道的結果并不完全一致。據報道[5-7]，癌癥患者接受5-FU治療者發生心電圖異常改變達16%～50%，主要表現為心律失常、ST-T改變，甚至有報道68%～88%的患者心電圖有特征性缺血性改變，38%的患者有心律不齊或心臟傳導異常，但在5-FU相關性心臟毒性發作期間，血清心肌酶水平通常正常。本結果提示，含5-FU類藥物方案治療CRC，所有產生心臟毒性的患者，均出現心電圖異常，其中以ST-T改變和心律失常為主，發生率分別為25.3%和23.4%，主要引起或誘發心肌缺血及心律失常，嚴重者引起心力衰竭；而LVEF下降及心肌酶升高發生率較少，說明可以使用心電圖監測5-FU所致的心臟毒性。在嚴重程度方面，5-FU所致的心臟毒性主要表現為Ⅰ級和Ⅱ級，Ⅲ、Ⅳ級少見。這些結果與相關報道基本一致，但與蒽環類藥物主要引起心肌炎和心力衰竭明顯不同（以心肌酶升高和LVEF減低為主）[8]。有研究報道5-FU所致的心臟毒性，多數出現于5-FU治療第1個周期或治療開始后不久[9]，本結果提示，含5-FU類藥物方案治療中晚期HCC所致心臟毒性主要發生在3個化療周期后，隨著化療次數增加，心臟毒性發生率也有所增加，可能與5-FU累積量有關，與有關報道不一致，原因尚不清楚，可能與東西方人種差異有關。

有關5-FU相關性心臟毒性的發生機制目前獲得廣泛認同的是冠狀動脈痙攣[10]，5-FU類藥物可導致血管內皮損傷、血管痙攣、促凝及動脈血栓形成等從而誘發心肌缺血、梗死，可能與劑量、給藥時序和途徑有關。

綜上所述，5-FU對CRC化療所致的心臟毒性發生率較高，但以輕度為主，在所致心臟毒性中，以心電圖異常為主。因此在采用含5-FU類藥物的方案治療CRC時，應加強心電圖監測以便及早發現并防治可能發生的心臟毒性。