大劑量羥考酮治療晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌患者神經(jīng)病理性疼痛的療效及生存的影響

張文鈺，車向明#，韓超

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院1麻醉科，2婦瘤科，北京1000060

近年來，卵巢癌的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅女性的生命健康[1]。卵巢癌確診時大多已處于中晚期，治愈率低。手術(shù)治療和鉑類藥物化療雖然可以延長患者的生存時間，但病情仍會不斷進(jìn)展，且患者易對化療藥物產(chǎn)生耐藥。疼痛是惡性腫瘤患者常見的臨床癥狀，尤其是神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NP）。因此，對于已經(jīng)喪失手術(shù)機(jī)會、鉑類化療藥物耐藥或復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌患者，如何在延長總生存期的基礎(chǔ)上，緩解疼痛、提高生活質(zhì)量，成為臨床亟待解決的難題。世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布了三階梯鎮(zhèn)痛指南標(biāo)準(zhǔn)[2]，應(yīng)采用藥物緩解患者的癌痛程度。阿片類藥劑屬于癌痛常用干預(yù)藥劑，鹽酸羥考酮可激活中樞性阿片受體達(dá)到理想的鎮(zhèn)痛效果，且起效迅速、作用持久，生物利用度高，是中重度癌痛的首選治療藥物[3]。但目前醫(yī)護(hù)人員、患者及家屬對相關(guān)藥物不良反應(yīng)和作用機(jī)制的認(rèn)識不足，導(dǎo)致在劑量的使用上趨于保守，影響鎮(zhèn)痛效果。本研究探討大劑量羥考酮治療晚期復(fù)發(fā)卵巢癌NP疼痛的療效及對生存情況的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月至2017年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院收治的晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌NP患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為晚期卵巢癌；②既往接受過手術(shù)切除或全身化療；③化療后復(fù)發(fā)或耐藥，不能繼續(xù)進(jìn)行放化療的患者；④符合癌性NP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，疼痛時間超過1個月。⑤神志清楚，可獨立完成疼痛評估；⑥隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能不全；②疼痛部位半個月內(nèi)接受過放療；③其他原因?qū)е碌腘P。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入95例晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌NP患者，依據(jù)治療方式的不同分為觀察組（n=48）和對照組（n=47）。對照組患者年齡45～70歲，平均年齡為（56.33±8.64）歲；漿液性腺癌17例、黏液性腺癌20例，其他10例。觀察組患者年齡46～72歲，平均年齡為（56.41±8.21）歲；漿液性腺癌17例、黏液性腺癌21例、其他10例。兩組患者年齡、病理類型等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者口服常規(guī)劑量的羥考酮緩釋片治療，起始劑量為每次5 mg，每天2次，最大劑量≤200 mg/d。觀察組患者口服大劑量羥考酮緩釋片治療，起始劑量為每次75 mg，每天2次，最大劑量≤720 mg/d。密切觀察兩組患者的病情變化，根據(jù)疼痛程度酌情增減劑量，預(yù)防并治療不良反應(yīng)，兩組患者均治療1個月。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

治療前和治療1周后，采用劉娜等[4]的自制疼痛積分量表評估患者疼痛情況，包括疼痛范圍、分支數(shù)量、疼痛觸發(fā)狀況、疼痛持續(xù)時間、疼痛發(fā)作頻次、抽搐癥狀維度，每個維度根據(jù)癥狀輕重采用0～4級評分法，分?jǐn)?shù)越高表示該維度病情越嚴(yán)重，該量表Cronbach's α系數(shù)為0.812～0.916，信度較好。治療1周后，比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率，評估兩組患者的止痛效果[5]：①完全緩解，完全無痛；②明顯緩解，疼痛程度明顯減輕，能正常生活，睡眠不受影響；③輕度緩解，疼痛程度有所減輕，但睡眠仍受影響。止痛緩解率=（完全緩解+明顯緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%，同時記錄首次用藥至疼痛程度達(dá)到輕度緩解的鎮(zhèn)痛起效時間。治療1個月后，采用生活質(zhì)量（quality of life，QOL）量表[6]評估兩組患者的生活質(zhì)量，評分越高生活質(zhì)量越好。采用門診復(fù)診的方式對兩組患者進(jìn)行為期2年的隨訪，每月1次，以患者死亡為終點事件，無失訪病例，比較兩組患者的中位總生存期（overall survival，OS）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；生存時間的比較采用Kaplan-Meier法計算；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后疼痛積分的比較

治療前，兩組患者分支數(shù)量、疼痛范圍、疼痛觸發(fā)狀況、疼痛持續(xù)時間、疼痛發(fā)作頻次、抽搐癥狀維度疼痛積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者分支數(shù)量、疼痛范圍、疼痛觸發(fā)狀況、疼痛持續(xù)時間、疼痛發(fā)作頻次、抽搐癥狀維度疼痛積分均低于本組治療前，且觀察組患者分支數(shù)量、疼痛范圍、疼痛觸發(fā)狀況、疼痛持續(xù)時間、疼痛發(fā)作頻次、抽搐癥狀維度疼痛積分均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者各維度疼痛積分的比較（±s）

表1 治療前后兩組患者各維度疼痛積分的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P<0.05；b與對照組比較，P<0.05

維度分支數(shù)量疼痛范圍疼痛觸發(fā)狀況疼痛持續(xù)時間疼痛發(fā)作頻次抽搐癥狀時間治療前治療1周后治療前治療1周后治療前治療1周后治療前治療1周后治療前治療1周后治療前治療1周后觀察組（n=48）3.35±0.32 1.68±0.50a b 2.41±0.35 1.56±0.52a b 3.02±0.50 1.25±0.62a b 2.78±0.64 1.65±0.76a b 3.02±0.65 1.86±0.70a b 2.75±0.54 1.56±0.72a b對照組（n=47）3.37±0.34 2.21±0.45a 2.43±0.40 2.06±0.47a 3.10±0.52 2.28±0.60a 2.80±0.66 2.21±0.70a 3.05±0.67 2.46±0.72a 2.78±0.60 2.24±0.65a

2.2 治療后止痛效果的比較

觀察組患者鎮(zhèn)痛起效時間為（33.71±0.58）min，明顯短于對照組患者的（43.74±0.65）min，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=79.300，P＜0.01）。觀察組患者的止痛緩解率為83.33%（40/48），優(yōu)于對照組患者的53.19%（25/47），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.002，P＜0.05）（表2）。

表2 治療后兩組患者的止痛情況[ n（%）]

2.3 治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者便秘、惡心嘔吐及干嘔、頭暈嗜睡、多汗、尿潴留不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 治療后兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

2.4 生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期療效的比較

治療1個月后，觀察組患者生活質(zhì)量評分為（32.25±1.19）分，明顯高于對照組患者的（25.15±1.24）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=28.477，P＜0.01）。隨訪2年，對照組患者中位OS為8.0個月（95%CI：5.1～10.1個月），與觀察組患者的10.0個月（95%CI：8.5～11.4個月）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.914，P＞0.05）。

3 討論

腫瘤組織可壓迫或刺激神經(jīng)組織，手術(shù)、放化療等抗腫瘤治療方法本身也可直接或間接損害神經(jīng)組織，導(dǎo)致惡性腫瘤患者產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，形成NP。NP的發(fā)生機(jī)制主要包括以下兩個方面：①神經(jīng)組織被損害的過程中會因反復(fù)的傷害性刺激導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生疼痛信號，進(jìn)而對相關(guān)風(fēng)險信號進(jìn)行傳導(dǎo)；②損傷性刺激消除或作用后，由于多種原因?qū)е碌纳窠?jīng)傳導(dǎo)通路功能異常，從而使陳舊的疼痛信號再次被異常傳導(dǎo)。因此，通過對效應(yīng)器一端進(jìn)行用藥干預(yù)，有助于規(guī)避感受器一端或神經(jīng)的信號傳導(dǎo)，從而發(fā)揮更為理想的止痛效果。

羥考酮是一種半合成性的阿片類激動劑，可以針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ受體和平滑肌κ受體來發(fā)揮藥效，是一種較強的阿片類鎮(zhèn)痛劑。羥考酮的半衰期相對較短，生物利用度較高，口服羥考酮的生物利用度為60%～87%，比嗎啡的生物利用度高2～3倍[7]。羥考酮的作用機(jī)制與嗎啡高度相似，在鎮(zhèn)痛效果上沒有封頂效應(yīng)，屬于中重度疼痛的常規(guī)干預(yù)藥物。臨床一般采用羥考酮控緩釋片或復(fù)合制劑等的形式治療，鹽酸羥考酮是一種臨床常見的控緩釋制劑，含38%的即釋成分，用藥1 h即可發(fā)揮藥效；含62%的緩釋成分，可以使鎮(zhèn)痛效果持續(xù)12 h[8]。鹽酸羥考酮使用24 h后即可達(dá)到相對穩(wěn)定的血藥濃度，效果相對穩(wěn)定，是中重度疼痛的首選干預(yù)藥劑。本研究采用不同劑量的鹽酸羥考酮對兩組患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，兩組患者分支數(shù)量、疼痛范圍、疼痛觸發(fā)狀況、疼痛持續(xù)時間、疼痛發(fā)作頻次、抽搐癥狀維度疼痛積分均低于本組治療前（P＜0.05），表明羥考酮對κ受體作用更強，治療NP的療效顯著。

NP是一種難治性的神經(jīng)病理性疼痛，晚期惡性腫瘤患者疼痛劇烈，常需要大劑量使用止痛藥物，由于羥考酮的止痛效果無封頂效應(yīng)，為臨床羥考酮的大劑量使用提供了依據(jù)。Bercovitch和Adunsky[9]研究顯示，療養(yǎng)院中18%的惡性腫瘤患者需接受大劑量羥考酮止痛治療，平均劑量可達(dá)231 mg/d。張利娥和武翠娥[10]應(yīng)用大劑量羥考酮（初始劑量為20 mg/12 h）對42例大腸癌患者的重度疼痛進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，大劑量羥考酮可有效緩解大腸癌患者的重度疼痛程度，提高血清補體C3和C4水平，臨床應(yīng)用價值較高。李娜等[11]比較小劑量（＜30 mg）、中等劑量（30～149 mg）和大劑量（≥150 mg）羥考酮的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果顯示，大劑量羥考酮可明顯緩解晚期惡性腫瘤患者的癌痛程度，安全有效，不縮短患者生存期。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者鎮(zhèn)痛起效時間明顯短于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；且觀察組患者的止痛緩解率優(yōu)于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表明大劑量羥考酮的止痛效果更為顯著。

多數(shù)鎮(zhèn)痛藥物可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，但本研究結(jié)果顯示，兩組患者便秘、惡心嘔吐及干嘔、頭暈嗜睡、多汗、尿潴留不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)劑量調(diào)整后均可恢復(fù)。惡性腫瘤患者治療期間，機(jī)體耐受度、治療方法等多種因素均可影響患者的OS，止痛藥物的選擇及采取的藥物劑量應(yīng)將OS和生活質(zhì)量作為重要參考指標(biāo)[12-15]。本研究結(jié)果顯示，隨訪2年，對照組患者中位OS為8.0個月，與觀察組患者的10.0個月比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；但治療1個月時，觀察組患者生活質(zhì)量評分明顯高于對照組患者。表明大劑量羥考酮在緩解疼痛的同時，還可改善患者的生活質(zhì)量，對患者的OS影響較小。

綜上所述，大劑量羥考酮治療晚期復(fù)發(fā)卵巢癌患者的NP，可有效改善患者疼痛程度，提高生活質(zhì)量，但不會增加不良反應(yīng)和縮短生存期。