腎功能指標聯合檢測對多發性骨髓瘤腎功能不全診斷價值的分析

湯然，趙祎，鐘玉萍，任占寶，李曉陽，王金英#

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院1血液科，2檢驗科，北京1000430

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細胞克隆性惡性增殖性疾病，骨髓瘤細胞分泌大量異常的單克隆免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），引起高黏滯綜合征、腎功能不全及繼發感染等，其中腎功能不全是最常見的嚴重并發癥之一[1]。MM患者初診時，腎功能不全的發生率為20%～50%，其中約50%的患者腎功能不全可完全逆轉，2%～12%的患者需要進行腎臟替代治療[2-3]。本研究旨在探討腎功能指標聯合檢測對腎功能不全的MM患者的診斷價值，為MM患者腎臟受累的早期預測提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2017年12月北京朝陽醫院診治的MM患者。納入標準：①初診患者，且符合《中國MM診治指南（2013年修訂）》[4]中的MM診斷標準；②有腎功能檢測結果；③有免疫固定電泳M蛋白檢測結果；④臨床資料完整。排除標準：患有可能導致腎功能不全的疾病，如糖尿病、高血壓等。根據納入、排除標準，共納入192例MM患者。其中，男100例，女92例；年齡為20～91歲，中位年齡為61歲；分型：IgA型43例，IgD型14例，IgG型95例，輕鏈型38例，雙克隆1例，非分泌型1例；國際分期體系（international staging system，ISS）分期[5]：Ⅰ期58例，Ⅱ期72例，Ⅲ期62例；M蛋白陽性167例，M蛋白陰性25例。

1.2 檢測試劑及儀器

檢測尿液kappa（urine kappa，uKAP）輕鏈和尿液 lambda（urine lambda，uLAM）輕鏈的 IMMAGE 800特種蛋白分析儀及配套試劑購于美國Beckman公司，檢測血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）、血清肌酐（serum creatinine，SCr）、血β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、血清乳酸脫氫酶（lactic acid dehydrogenase，LDH）、血清鈣（serum calcium，CA）、血清白蛋白（albumin，ALB）、24小時尿蛋白（24-hour urine protein，24hPro）定量的DXC800自動生化分析儀及配套試劑均購于美國Beckman公司，用于尿蛋白電泳及免疫固定電泳的HYDRASYS SCAN 2及其配套試劑均購于法國Sebia公司。

1.3 觀察指標及評價標準

比較SCr+輕鏈蛋白尿uKAP或uLAM+24hPro聯合診斷和SCr單項診斷MM患者腎功能不全的檢出率，以及經SCr+輕鏈蛋白尿+24hPro診斷為腎功能不全后，不同ISS分期的MM患者腎臟相關指標水平，并通過各檢測指標的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積評估其對MM腎功能不全的診斷價值。SCr單項診斷腎功能不全的標準：男性SCr＞133 μmol/L，女性 SCr＞106 μmol/L；SCr+輕鏈蛋白尿+24hPro聯合診斷腎功能不全的標準：在上述標準的基礎上，加上24hPro＞300 mg，uKAP＞1.9 mg/dl或uLAM＞5 mg/dl。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件分析數據。計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用ROC曲線下面積判斷各檢測指標對腎功能不全的診斷價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腎功能不全檢出率的比較

SCr+輕鏈蛋白尿+24hPro診斷腎功能不全的檢出率為38.0%（73/192），明顯高于單獨SCr診斷的18.2%（35/192），差異有統計學意義（χ2=69.774，P＜0.01）。

2.2 腎功能正常及腎功能不全的MM患者腎臟相關指標水平的比較

經SCr+輕鏈蛋白尿+24hPro診斷后，腎功能不全的MM患者的BUN、SCr、UA、β2-MG水平均高于腎功能正常的患者，差異均有統計學意義（t=6.677、6.853、3.316、6.401，P＜0.05）；腎功能不全的MM患者的ALB水平低于腎功能正常的患者，差異有統計學意義（t=2.038，P＜0.05）；腎功能不全的MM患者和腎功能正常的MM患者的LDH、CA、uKAP、uLAM、24hPro水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 腎功能正常及腎功能不全的MM患者腎臟相關指標水平（±s）

表1 腎功能正常及腎功能不全的MM患者腎臟相關指標水平（±s）

指標BUN（mmol/L）SCr（μmol/L）UAmol/L）LDH（U/L）ALB（g/L）β2-MG（mg/L）CA（mmol/L）uKAP（mg/dl）uLAM（mg/dl）24hPro（mg）腎功能正常（n=119）5.3±2.2 71.3±18.7 311.1±97.1 217.4±279.6 35.7±13.0 4.1±3.0 2.2±0.2 23.1±86.9 99.7±347.7 1541.6±3577.3腎功能不全（n=73）9.33±6.0 183.8±178.3 367.7±138.7 217.7±130.3 32.4±7.2 10.4±10.1 2.2±0.4 79.0±314.1 162.4±478.3 2606.8±3666.6

2.3 不同ISS分期MM患者的年齡及腎功能相關指標水平比較

ISSⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的平均年齡分別為（58.0±10.1）、（63.0±13.2）、（64.0±10.5）歲；ISSⅡ期、ISSⅢ期患者的平均年齡均大于ISSⅠ期患者，ISSⅢ期患者的平均年齡大于ISSⅡ期患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。不同ISS分期患者的LDH、CA水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；不同ISS分期患者的ALB、β2-MG、24hPro、uKAP、uLAM、UA、BUN、SCr水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；ISSⅡ期患者的β2-MG、24hPro、uLAM、SCr水平均高于ISSⅠ期患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）；ISSⅢ期患者的β2-MG、24hPro、uLAM、UA、BUN、SCr水平均高于ISSⅠ期患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）；ISSⅢ期患者的β2-MG、24hPro、uKAP、uLAM、UA、BUN、SCr水平均高于ISSⅡ期患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）；ISSⅡ期患者的UA水平低于ISSⅠ期患者，ISSⅢ期患者的ALB水平低于ISSⅠ期、Ⅱ期患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 不同ISS分期的MM患者腎臟相關指標水平比較（±s）

表2 不同ISS分期的MM患者腎臟相關指標水平比較（±s）

注：a與ISSⅠ期比較，P<0.05；b與ISSⅡ期比較，P<0.05

指標ALB（g/L）LDH（U/L）CA（mmol/L）β2-MG（mg/L）24hPro（mg）uKAP（mg/dl）uLAM（mg/dl）UA（μmol/L）BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）ISSⅠ期（n=58）40.8±16.0 185.5±75.0 2.2±0.2 2.4±0.6 400.2±832.2 4.0±9.2 12.3±36.3 306.6±91.9 5.3±1.7 65.6±16.3 ISSⅡ期（n=72）31.9±6.0 205.4±199.6 2.2±0.2 3.7±1.2a 1665.4±3220.7a 36.8±94.9 78.6±294.4a 297.1±95.7a 5.3±2.7 73.5±24.2a ISSⅢ期（n=62）31.4±7.5a b 261.0±343.4 2.2±0.5 13.6±9.5a b 3761.3±4812.3a b 90.9±344.9b 279.9±604.7a b 398.2±135.2a b 10.1±6.1a b 206.1±184.2a b

2.4 各檢測指標的ROC曲線下面積分析

根據各檢測指標的ROC曲線下面積，24hPro診斷腎功能不全的價值最高，其次分別為SCr、BUN、β 2-MG、uKAP、UA及uLAM（P＜0.05）。（表3）

表3 192例MM患者各檢測指標的ROC曲線參數

3 討論

腎功能受損嚴重影響MM患者的生活質量，縮短患者的生存期，一旦發現，需要立即進行有效的治療，約50%的患者可好轉；腎功能恢復患者的平均生存期明顯長于腎功能未恢復的患者[6]。然而MM患者早期腎功能不全往往很隱匿，實驗室檢查指標亦多為正常，因此對于早期腎功能不全癥狀不明顯的MM患者，更應該加強腎臟相關指標的監測。

1999年，Corso等[7]報道了僅用常規指標BUN和SCr檢測評估30例MM患者的腎功能，結果顯示，腎功能不全的檢出率為13%；加用肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）時，腎功能不全的檢出率為23%；當同時檢測低分子尿蛋白時，腎功能不全的檢出率增加至40%。2003年，Corso等[8]再次報道了僅用BUN和SCr檢測評估111例MM患者的腎功能，結果顯示，腎功能不全的檢出率為17.1%；同時使用低分子尿蛋白評估時，腎功能不全的檢出率增加至64.5%，提示聯合檢測對于早期識別MM腎功能不全具有較高的靈敏度。本研究對192例MM患者腎功能相關指標進行分析發現，SCr單項診斷時，腎功能不全的檢出率僅為18.2%，明顯低于SCr+輕鏈蛋白尿+24hPro聯合診斷的38.0%（P＜0.01）。這是因為SCr作為檢測腎功能最常用的血清指標，其水平容易受年齡、性別、肌肉含量及體重等因素的影響；而SCr水平的變化對腎功能不全＜50%的患者缺乏敏感性，即腎功能異常在SCr升高之前已經存在；在腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）急劇變化時，SCr不能精確地反映腎功能的變化。無論是急性腎功能衰竭還是慢性腎功能不全，SCr均不能敏感、特異地反映腎臟受累情況，因此單純將SCr作為判斷腎功能的參考指標需要慎重。特別是MM患者腎臟受累的主要部位在腎小管，更應該聯合尿蛋白[9]、尿視黃醇結合蛋白（retinol-binding protein，RBP）[10]、尿中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）[11]等相對分子質量低的尿蛋白綜合判斷腎功能狀態。

本研究還發現，不同ISS分期的MM患者的年齡及 ALB、β2-MG、24hPro、uKAP、uLAM、UA、BUN、SCr水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），且ISS分期越高，這些指標水平越高；而不同ISS分期的MM患者LDH、CA水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。同時根據各檢測指標的ROC曲線下面積，24hPro診斷腎功能不全的價值最高，SCr、BUN、β2-MG次之，之后分別是uKAP、UA及uLAM。

目前已公認迅速積極的干預和治療可逆轉MM患者的腎功能不全，對于延長患者生存期及降低相關并發癥的發生風險具有非常重要的意義。因此在判斷MM患者腎功能不全時，除檢測BUN和SCr外，還應結合24hPro、uKAP、uLAM、UA、β2-MG等指標綜合判斷，以便對腎功能狀態進行準確的評估，降低MM患者腎功能不全的漏診率。