門靜脈高壓癥對伴門靜脈癌栓肝癌患者術后生存的影響

李清華，崔龍久，劉雙海

（1.東南大學醫學院附屬江陰醫院/江陰市人民醫院 肝膽胰外科，江蘇 江陰 214400；2.東方肝膽外科醫院膽道四科一病區，上海 201805）

肝細胞肝癌（hepatic carcinoma，HCC，以下簡稱肝癌）是全球常見的惡性腫瘤之一，HCC侵犯門脈系統是影響患者預后最重要因素之一；而門靜脈高壓是導致門靜脈癌栓患者預后差的重要原因之一[1-2]。歐洲肝臟協會臨床指南把門靜脈高壓及門靜脈癌栓均列為HCC的手術禁忌證[3]。但隨著手術技術及圍手術期護理的不斷改善，經過嚴格的術前評估后，手術切除也能明顯改善這類患者預后。有報道稱伴門靜脈癌栓的HCC患者術后5年生存率為4%～42%，伴門靜脈高壓的肝癌患者術后5年生存率為28.9%～57.1%[4]。目前對伴門靜脈高壓及門靜脈癌栓的HCC患者治療選擇仍存爭議，本研究為此探討門靜脈高壓對合并門靜脈癌栓的HCC患者術后預后的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年1月至2010年12月在東南大學醫學院附屬江陰醫院和東方肝膽外科醫院行有效性肝切除的674例肝癌患者臨床資料，診斷均經術后病理證實。納入標準：（1）肝細胞癌伴門靜脈癌栓；（2）肝功能Child-Pugh A或B級；（3）殘肝體積大于50%，具有可切除性。排除標準：（1）有肝外遠處轉移；（2）伴有其他惡性腫瘤者；（3）術前接受其他抗腫瘤治療；（4）合并其他疾病，無法耐受手術。根據納入、排除標準最終68例納入該研究，按照是否出現門靜脈高壓分為門靜脈高壓組（35例）和非門靜脈高壓組（33例）。有效性切除定義為腫瘤完全切除且顯微鏡下切緣明確陰性，癌栓全部取凈或切除。臨床顯著性門靜脈高壓癥（clinically significant portal hypertension，CSPH）定義為：上消化道內鏡檢測到食管靜脈曲張，或脾臟腫大（最大直徑＞12 cm）同時伴血小板減低（PLT＜1 011/L）。

1.2 隨訪及研究終點

所有患者定期門診復查，復查內容包括：每月檢查血清AFP和B超，每3個月行CT或者MRI檢查。復發診斷標準：術后TACE顯示有腫瘤血管影；B超、CT或MRI檢查發現新病灶并伴有AFP升高。若AFP升高，但影像學檢查顯示病灶不典型或者未見新病灶，必要時可行穿刺活檢。主要研究終點為患者死亡，次要研究終點為復發。總體生存時間定義為手術時間至患者術后死亡時間或隨訪終止時間的間隔。復發時間（time to recurrence，TTR）定義為手術時間至復發時間的間隔。

1.3 統計學分析

對分類變量的比較用Pearsonχ2檢驗或Fisher精確概率法，對連續性數值變量用Student'st檢驗（變量滿足正態分布）或Mann-WhitneyU檢驗（非正態分布變量）。單因素分析采用Kaplan-Meier法繪制曲線、Log-Rank檢驗比較差異性，單因素P＜0.1的變量納入多因素分析。用Cox比例風險模型進行多因素分析。生存率及復發率計算采用壽命表法。所有數據均采用SPSS 23.0軟件分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術前術中情況比較

本組68例患者的基本臨床病理特點，詳見表1，其中男57例（83.8%），女11例（16.2%），中位年齡47.5（24～67）歲。60例患者（88.2%）乙肝表面抗原陽性。11例患者（16.2%）門靜脈癌栓屬于III～IV型。兩組中，Child-Pugh A級均占80%以上，腫瘤直徑均大于5 cm，約85%以上的患者有子灶。患者腫瘤分化均較差，中低分化占80%以上。術前臨床資料，除CSPH組男性比例及術前血小板值和非CSPH組比稍低外（P＜0.05），其余變量組間比較無統計學差異（P＞0.05）。術中情況，與非CSPH組比，CSPH組的手術切緣R0比例較低，肝硬化比例較高（P＜0.05），其余變量組間無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組總體生存中位時間和1、3年總體生存率比較

CSPH組和非CSPH組的總體中位生存時間（mediate survival time，MST）分別為12.43個月和13.62個月，兩組比較無統計學差異（P=0.349，圖1）。兩組的1、3年總體生存率分別為51%、26%和68%、38%（P=0.349）。在隨訪中，有53例術后出現復發，總體1、3、5年復發率分別為71%、80%、85%，中位TTR為4.24個月（表2）。CSPH組和非CSPH組的1、3年復發率分別為86%、95%和56%、64%，差異有統計學意義（P=0.004，圖2）。

2.3 預后因素分析

將基本表中的變量納入復發的Cox單因素分析中，單因素結果顯示：CSPH（P=0.005）、術前血小板小于1011/L（P=0.012）、HBeAg陽性（P=0.012）、肝硬化（P=0.017），這些變量有統計學意義，納入多因素分析示：CSPH（HR=2.13，P=0.009）、HBeAg陽性（HR=1.89，P=0.024）是影響腫瘤復發的獨立危險因素（見表3）。

表1 兩組基本資料及手術情況

CSPH和HBeAg與伴門靜脈癌栓的肝癌患者術后復發密切相關依據。與非CSPH組比，伴CSPH組的中位TTR從5.76個月降至2.85個月，1、3年復發率從56%、64%升至86%、95%（HR2.13，P=0.009） （見圖2）；與HBeAg陰性的患者相比，HBeAg陽性患者的中位TTR從4.73個月降至2.80個月，1、3年復發率從63%、72%升至87%、94%（HR1.89，P=0.024） （見圖3）。

我們制定了一個簡單復發評分系統來對比CSPH和HBeAg對伴門靜脈癌栓的肝癌復發的影響。根據每個危險因素記為1分，我們將患者分為3組（0分組、1分組、2分組），分別作Kaplan-Meier生存曲線和Cox來分析各組間的差異。我們發現1分組或2分組對腫瘤復發的影響有統計學意義，但與1分組相比，2分組不會增加腫瘤復發機會（P=0.283） （見圖4和表4）。

圖1 CSPH組與非CSPH組總體生存率的比較（P=0.349）

圖2 CSPH組與非CSPH組累積復發率的比較（P=0.004）

表2 總體肝癌復發情況

表3 影響伴門靜脈癌栓的肝癌患者術后復發的單因素及多因素分析

3 討論

門靜脈高壓是導致術后肝衰的最重要的因素之一，門靜脈癌栓易形成肝內轉移，有報道稱應列為手術禁忌證[3]。近年來也有研究稱在肝功能良好情況下，伴門靜脈癌栓或伴門靜脈高壓，做好術前評估和手術規劃，也可行手術治療[5-6]。目前對此類患者的治療選擇還存爭議。Berzigotti等[7]報道稱伴門靜脈高壓增加患者術后病死率和術后并發癥發生率。而吳孟超等[1]研究稱手術能明顯改善伴門靜脈癌栓的患者生存預后，不應作為手術禁忌證。中國專家共識指出：肝癌合并PVTT首選手術切除，手術切除病灶可降低門靜脈壓力，進而改善患者的肝功能和生活質量[8]。以外科手術為主的多學科綜合治療仍然是患者條件允許下肝癌合并門靜脈癌栓最好的治療方法[9]。我們旨在研究CSPH對伴門靜脈癌栓的肝癌患者術后的影響。

表4 總體復發評分統計

圖3 HBeAg陽性與HBeAg陰性的患者累積復發率比較（P=0.01）

圖4 復發評分系統中不同分值組累積復發率的比較

本研究發現CSPH對伴門靜脈癌栓的肝癌患者術后總體生存無影響，MST達12.43個月，與以往報道結果相一致，明顯高于非手術治療的MST（3.9～9.5個月）。這表明在伴肝功能良好情況下，CSPH不會降低伴門靜脈癌栓的肝癌患者的術后生存率，可行手術治療。但我們發現CSPH影響此類患者的復發率。這可能是因為：（1）門靜脈高壓推進了門靜脈癌栓的癌細胞向肝內擴散速度；（2）門靜脈高壓常合并肝硬化，儲備功能較差，手術切除范圍較保守。我們還發現HBeAg陽性也會增加復發率。樊嘉等[10]研究發現年紀較輕，肝硬變較重，HBeAg陽性是影響術后腫瘤復發的獨立危險因素。原因可能有：（1）增加肝癌的侵襲性，因為活動性肝炎其腫瘤局部的炎癥因子多，可能增加腫瘤的侵襲性；（2）增加腫瘤再發的機會，活動型肝炎可能伴有活躍的肝細胞損傷/修復，因此肝癌發生的機會增加。當我們用簡單復發評分系統對CSPH、HBeAg兩個因素分析，合并兩種因素與合并其中一種因素相比，沒有明顯增加伴門靜脈癌栓的肝癌術后復發率。結果顯示兩組性別有差異，CSPH組女性較對照組較多，可能原因：（1）有研究稱雌激素能夠明顯的促進大鼠肝纖維化模型血清中抗內皮細胞抗體滴度的升高，導致血管內皮細胞和微血管系統破壞加重，可進一步促進肝纖維化的發展[11]，人體是否有類似作用？（2）樣本量太少，存在誤差。本研究尚有不足之處，病例數太少，其內在機制還待進一步研究。

總之，對伴門靜脈癌栓的肝癌患者，臨床顯著性門靜脈高壓不應列為絕對手術禁忌證，但需做好術前評估和手術規劃，術后密切隨訪復發情況。