不同核苷類抗病毒藥物對乙型肝炎肝硬化的治療效果評價

杜鎮浩　葉燕蘋

【摘要】 目的 探討不同核苷類抗病毒藥物對乙型肝炎肝硬化的治療效果。方法 320例乙型肝炎肝硬化患者， 隨機分為四組， 分別應用阿德福韋酯（ADV）、拉米夫定（3TC）、替比夫定（LdT）與恩替卡韋（ETV）核苷類抗病毒藥物進行治療， 分別命名為ADV組、3TC組、LdT組、ETV組， 各80例。①比較四組患者治療前后各項肝功能指標， 包括谷丙轉氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）。②比較四組患者用藥不良反應發生情況。結果 治療后， 四組患者的ALT、ALB 、TBIL、AST、ALP水平均較本組治療前改善， 差異均具有統計學意義（P<0.05）。3TC組和LdT組的ALT水平分別為（123.47±34.28）、（125.33±27.02）U/L， 優于ADV組的（147.25±30.58）U/L， 差異均具有統計學意義 （P<0.05）;ETV組的ALB、TBIL、ALP水平優于ADV組， 且ALP水平優于3TC組， TBIL水平優于LdT組， 差異均具有統計學意義 （P<0.05）。四組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論 針對乙型肝炎肝硬化實施不同的藥物干預治療， 效果存在較大的差異， 總體上看ETV核苷類抗病毒藥物治療效果最顯著， 與ADV核苷類抗病毒藥物相比， 3TC、LdT治療效果更佳， 同等條件下建議優先選擇ETV、3TC、LdT進行治療。

【關鍵詞】 乙型肝炎肝硬化;核苷類似物;乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸;肝功能

據估計， 目前我國慢性乙型肝炎患者相近2000萬， 其中肝硬化的發生率為8%～20%， 在龐大的乙型肝炎基數上， 乙型肝炎肝硬化患者數量很多， 而據報道， 肝硬化失代償期的 5年生存率<30%[1]。對于乙型肝炎肝硬化， 長期有效地抑制病毒復制仍是首要措施。核苷類似物是目前抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）的重要藥物， 2009年歐洲肝病學會建議乙型肝炎肝硬化需長期服用核苷類抗病毒藥。目前上市的核苷類抗病毒藥種類較多， 每種藥物對乙型肝炎肝硬化的實際療效與安全性一直都是人們關注的焦點。本研究比較4種 核苷類抗病毒藥對乙型肝炎肝硬化的治療效果， 現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2015年3月～2017年5月本院收治的320例乙型肝炎肝硬化患者， 所有患者經過臨床診斷和綜合分析， 確診為乙型肝炎肝硬化， 同時將<18歲及>75歲的患者排除在外。男191例， 女129例， 年齡34～73歲， 平均年齡（53.18±8.53）歲。按照治療藥物的不同， 將患者隨機分為ADV組、3TC組、LdT組、ETV組四組， 每組80例。

1. 2 納入及排除標準

1. 2. 1 納入標準 ①首次接受核苷類抗病毒藥物治療;②依 從性好， 能夠配合治療。

1. 2. 2 排除標準 ①失代償性乙型肝炎肝硬化;②合并酒精性肝病、肝癌等其他肝病;③近6個月內接受過干擾素治療。

1. 3 治療方法 ADV組給予阿德福韋酯治療， 3TC組給予拉米夫定治療， LdT組給予替比夫定治療， ETV組給予恩替卡韋治療。具體根據乙型肝炎肝硬化患者臨床檢查指標、醫囑要求和藥物使用說明規范等綜合確定每日用藥次數和用藥劑量標準， 并根據治療進程動態進行藥物調整。

1. 4 觀察指標 ①對四組患者治療前后各項肝功能指標進行檢測化驗和分析， 其中肝功能相關指標包括ALT、ALB、AST、ALP、TBIL。②對治療過程中四組患者用藥不良反應發生情況進行記錄分析。

1. 5 統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 兩組間比較采用t檢驗， 多組間比較采用方差分析;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 四組患者治療前后肝功能指標變化情況比較 治療后， 四組患者的ALT、ALB、TBIL、AST、ALP水平均較本組治療前改善， 3TC組和LdT組的ALT水平優于ADV組， ETV組的ALB、TBIL、ALP水平優于ADV組， 且ALP水平優于3TC組， TBIL水平優于LdT組， 差異均具有統計學意義 （P<0.05）。見表1。

2. 2 四組患者不良反應發生情況比較 治療過程中， 四組患者發生的不良反應包括胃腸道反應、失眠、頭疼、眩暈等。ADV組發生2例（2.5%）、3TC組發生2例（2.5%）、LdT組發生4例（5.0%）、ETV組發生4例（5.0%）， 均為輕度反應， 對治療進程影響不大。四組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

核苷類似物主要是通過抑制HBV聚合酶活性的機制來發揮抗病毒作用， 本研究主要選擇ADV、3TC、LdT、ETV這4種藥作為試驗藥物。研究表明， 以上4種藥物可有效降低血清HBV-DNA水平， 但由于都是前藥， 并不直接作用于cccDNA， 無法將用藥前就存在的cccDNA清除， 故不能將血清中的乙型肝炎e抗原（HBeAg）和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）完全清除[2]。ADV對HBeAg陰性或陽性均有效， 但對病毒載量高的陽性HBeAg， 其抗病毒活性比其他核苷類藥溫和。有研究表明， 與3TC、ETV相比， 失代償期乙型肝炎肝硬化患者應用ADV治療2年的HBV-DNA陰轉率更低[3]。3TC藥物治療乙型肝炎肝硬化雖然能夠有效改善臨床不良癥狀， 提高治療效果， 能夠在一定程度上延緩肝纖維化進程， 降低病情繼續擴散蔓延或降低肝癌發生率， 但是如果持續用藥， 將會大大增加耐藥性， 從而不利于臨床癥狀的根治， 嚴重時還會誘發其他并發癥的發生， 從而降低整體持續干預效果[4， 5]。 LdT與3TC藥物具有相似的作用機理， 并且具有較強的特異性， 有助于降低HBV-DNA聚合酶的生成， 從而起到良好的治療功效。研究表明， 對于3TC聯合ADV治療HBeAg陽性的乙型肝炎所獲得的病毒學陰轉率和HBeAg轉陰率， LdT單藥也可獲得相近的療效。ETV在抑制乙型肝炎HBV-DNA方面具有一定的優勢， 全球注冊臨床研究表明， ETV抗病毒治療2年累計HBeAg轉陰率為31%， HBV-DNA轉陰率為80%， 而ALT復常率更是可以達到87%[6， 7]。

本研究結果顯示， 治療后， 四組患者的ALT、ALB、TBIL、 AST、ALP水平均較本組治療前改善， 3TC組和LdT組的ALT水平優于ADV組， ETV組的ALB、TBIL、ALP水平優于ADV組， 且ALP水平優于3TC組， TBIL水平優于LdT組， 差異均具有統計學意義（P<0.05）。四組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。在治療過程中對由于藥物應用帶來的不良反應進行觀察分析， 雖然出現很少的不適癥狀， 且沒有足夠的證據顯示有耐藥情況， 但是還需要考慮樣本的局限性和觀察周期較短等因素。

綜上所述， ADV、3TC、LdT、ETV 4種核苷類似物均能較好地促進乙型肝炎肝硬化患者改善肝功能， 其中ETV可作為臨床首選藥物。不過本研究只分析了藥物的臨床效益， 未從經濟學角度考慮， 這是本研究的不足之一， 未來應擴大樣本量， 延長觀察時間， 并對藥物進行成本-效益分析， 以促進臨床更加合理地制定治療方案， 最大限度保證患者完成長期規范的有效治療， 避免病情進展、耐藥、病毒反彈或患者自行停藥等情況的發生， 從而改善患者的預后。

參考文獻

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[3] 王麗麗， 梁躍東. 核苷和核苷酸類藥物抗HBV療效的影響因素研究進展. 臨床肝膽病雜志， 2017， 33（7）：1349-1353.

[4] 裘強， 薛蓉， 常家寶. 核苷類抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化患者的近期療效及安全性分析. 中國醫院用藥評價與分析， 2015， 15（4）：506-509.

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[6] 朱春燕. 不同核苷類抗病毒藥物對乙型肝炎肝硬化的治療效果評價. 中國醫藥指南， 2018， 16（17）：140-141.

[7] 崔振利， 趙霞， 張慧智. 乙肝肝硬化治療中不同核苷類抗病毒藥物的應用比較. 中外醫療， 2016， 35（3）：149-151.

[收稿日期：2018-11-19]