烏司他丁對老年腦腫瘤患者全麻切除術后早期認知功能障礙(POCD)發生率的影響

芮海濤 李榮華 李秋云 郭樂 李文鋒 喬瑞冬

(珠海市人民醫院，(1.麻醉科；(2.體檢科；(3.檢驗科，廣東 珠海 519000)

腦腫瘤又稱為顱內腫瘤，可見于任何年齡，而成人多見，據資料[1]報道，在全身腫瘤中，其發病率約為5%，腦腫瘤可壓迫腦部組織，導致嚴重并發癥，故較為兇險。手術切除腫瘤是腦腫瘤的主要治療方法，而術中麻醉為關鍵環節，隨著人口老齡化的進展，更多的老年人接受手術及麻醉，而眾多的麻醉術后并發癥也給臨床醫師帶來了挑戰[2]。術后認知功能障礙(POCD)為手術麻醉后的一種常見中樞神經系統并發癥，尤以老年人多見，其可增加術后并發癥，延長患者住院時間，降低患者生活質量，給家庭、社會帶來較重負擔[3]。目前，關于POCD的致病機理尚不明確，學者認為可能使各種因素綜合作用的結果。烏司他丁被廣泛用于急性全身炎癥反應綜合征的治療中，其能清除氧自由基、抑制炎癥反應，且研究[4-5]顯示，其具有器官保護作用，能顯著改善POCD。當前，國內外尚無烏司他丁對老年腦腫瘤切除術腦保護作用的研究，本文通過評測烏司他丁對老年腦腫瘤術后認知功能的影響，明確其是否具有相關腦保護作用，從而為改善老年患者術后認知功能障礙提供有效的預防手段。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年4月至2018年4月在我院行全麻切除術治療的老年腦腫瘤患者60例，經術后病理結果確診為腦膜瘤26例，膠質瘤31例，淋巴瘤3例。根據入院時間順序隨機分為烏司他丁(U組)與生理鹽水組(C組)，各30例。U組男18例，女12例；年齡60～82歲，平均(72.37±4.89)歲；體質量58～84 kg，平均(69.73±7.21) kg。C組男16例，女14例；年齡61～81歲，平均(72.46±4.77)歲；體質量57～85 kg，平均(69.84±7.12) kg。入選患者麻醉ASA分級為Ⅰ～Ⅱ級；既往無癡呆、帕金森、阿爾茲海默病史，無焦慮、抑郁、精神分裂癥病史，能夠耐受手術并配合治療；排除術前MMSE評分<24分，合并腦出血、腦梗死及腦卒中后遺癥，心、肝、腎嚴重功能異常，長期酗酒，嚴重聽力或視覺障礙不能與人溝通以及不能配合后期隨訪觀察的患者等。本研究通過珠海市人民醫院倫理委員會的審核，全部簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2麻醉方法 兩組患者的術前準備相同。在麻醉誘導前，U組給200 000 U烏司他丁+100 mL生理鹽水靜脈滴注，在相同時間段C組給予100 mL生理鹽水靜脈滴注。在進入手術室后，為患者開放靜脈通路，常規監測其血壓、心率、血氧飽和度、心電圖等，同時，采用腦電活動監測儀(Aspect-Vista型)測定患者的腦電雙頻譜指數(BIS)。麻醉誘導：靜脈注射1～1.5 mg/kg丙泊酚、0.04 μg/kg舒芬太尼及0.1 mg/kg阿曲庫銨誘導插管，成功后連接麻醉機控制呼吸，潮氣量設置為8～10 mL/kg，呼吸頻率設置為10～15次/min，吸氧控制氧流量為2 L/min，并使呼氣末CO2分壓為30～35 mmHg；麻醉維持：采用靜吸復合麻醉，1%七氟醚、1～2 μg/mL丙泊酚、2～4 ng/mL瑞芬太尼及0.1 mg/kg/h阿曲庫銨，根據術中BIS值合理調節丙泊酚的濃度，使BIS值保持為45～55。切口縫合完畢后，應停止使用所有的麻醉藥物，患者去除固定頭架后平臥，當自主呼吸滿意后將氣管導管拔除，連續觀察5 min，若生命體征平穩，則送至麻醉恢復室觀察監測。出院時，叮囑患者按期到院隨訪。

1.3觀察指標 (1)血清學指標：在術前(T1)、手術結束即刻(T2)及術后24h(T3)，抽取4 mL靜脈血，3 000 r/min離心15 min，分離血清置-80℃冰箱中保存待檢，分別采用酶聯免疫吸附法檢測血清中白介素-8(IL-8)、白介素-1β(IL-1β)、S100β蛋白(S100β)及神經元特異性烯醇化酶(NSE)的濃度。(2)認知功能狀態：在術前、術后7 d及術后1個月采用簡易精神狀態檢查表(MMSE)評定患者認知功能狀態，MMSE評分包括5項，分別為注意力、定向力、判斷理解力、計算能力及長短時記憶，評分為0～30分，由專門心理醫師完成，評分越高，表示患者認知功能越好。(3)恢復質量：在術前、術后7 d、術后1個月采用恢復質量量表(PQRS)評定患者恢復質量，PQRS評分包括5項，分別為生理功能、情感、認知功能、傷害性反應及日常生活能力，評分越高，表示患者術后恢復質量越高。(4)術后POCD發生率：在術后7 d、術后1個月，記錄兩組患者的POCD發生率，POCD診斷標準為MMSE評分較術前降低≥1個標準差。

2 結 果

2.1兩組患者不同時間段血清學指標的對比 在T3時刻，U組的血清IL-1β水平明顯低于C組(t=3.539 3，P=0.000 8)，IL-8水平明顯高于C組(t=6.145 6，P=0.000 0)，T1、T2時刻組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；在T1、T2及T3時刻，兩組的血清S100β及NSE水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者不同時間段血清學指標的對比

注：與C組比較，*P<0.05。

2.2兩組患者不同時間段認知功能狀態的對比 術后7 d、術后1個月兩組的MMSE評分均低于術前，但在術后7 d時，U組的MMSE評分均明顯高于C組(P<0.05)；術后1個月兩組的MMSE評分較術后7 d升高，但仍低于術前(P<0.05)，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不同時間段認知功能狀態的對比[分，

2.3兩組患者不同時間段恢復質量的對比 術后7 d、術后1個月兩組的PQRS評分均低于術前，但在術后7 d時，U組的PQRS評分明顯高于C組(P<0.05)；術后1個月兩組的 PQRS評分較術后7 d升高，但仍低于術前(P<0.05)，組間差異比較無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者不同時間段恢復質量的對比[分，

2.4兩組術后POCD發生率的對比 術后7 d，U組發生POCD共4例，發生率為13.33%；C組發生6例，發生率為20.00%。術后1個月，U組發生POCD共2例，發生率為6.67%；C組發生3例，發生率為10.00%。術后7 d及術后1個月兩組的POCD發生率比較差異均無統計學意義(χ2=0.480 0，P=0.488 4；χ2=0.218 2，P=0.640 4)。

3 討 論

對于術后POCD，臨床上尚無特效治療藥物，早期預防、診斷及干預是降低其發病率最行之有效的方案[7]。近年來，學者發現，在圍手術期給予烏司他丁預防性應用能夠顯著降低老年全麻患者術后POCD的發生率，因此，本研究擬觀察烏司他丁對老年腦腫瘤患者術后認知功能的影響。

烏司他丁是由人新鮮尿液中獲得的一種蛋白酶抑制劑，通過靜脈途徑給藥的生物利用度能達到100%，給藥后其可快速擴散至肝、腎，5 min后即可至峰值濃度，且清除快，12 h后約有73%經尿液排泄，不易發生藥物蓄積[8]。烏司他丁具有抑酶譜廣泛的活動功能區，對胰蛋白酶等多種蛋白酶活性及纖溶酶、透明質酸酶等均具有顯著的抑制作用；同時，其也能減少生物脂質膜流動性，穩定溶酶體膜，清除氧自由基，阻止巨噬細胞產生促炎因子，改善休克患者微循環灌注，避免多器官臟器衰竭發生等，具有明顯的器官保護作用[9-10]。烏司他丁安全性高，通過減少全身炎性級聯反應，抑制炎癥介質及白細胞的過度釋放，以減輕機體組織器官的不良反應，具體表現為抗炎因子IL-8釋放增加及促炎因子IL-1β含量降低，而經過臨床實踐證實，炎性因子及細胞因子的大量釋放正是大腦功能損害及全麻術后POCD發生率增高的重要因素。本研究結果顯示，在T3時刻，U組的血清IL-1β水平明顯低于C組，IL-8水平明顯高于C組，證實了烏司他丁具有重要的腦保護作用。

血清NSE與S100β水平變化均可用于反映腦損傷程度及患者預后，是POCD腦損傷評定的重要血清學指標之一。NSE為神經元及其內分泌細胞特有的酸性蛋白酶，可用于病情監測、鑒別診斷、療效及復發評價等方面；S100β是一種神經特異性中小分子蛋白，生理濃度下其血清中含量極低，有神經營養作用，不僅能促進膠質細胞增殖分化，也有利于學習記憶功能；但高濃度下其有神經細胞毒性，會刺激炎癥及細胞因子的釋放，損害血腦屏障[11-12]。本研究結果顯示，術后即刻及術后24 h兩組血清S100β及NSE水平均高于術前，提示圍術期麻醉及手術刺激能引發腦損傷；同時，U組術后24 h 的血清S100β及NSE水平稍低于C組，提示烏司他丁能在程度上減輕腦細胞損傷。MMSE為評定患者認知功能的較完整量表，其評定內容主要包括注意力、定向力、判斷理解力、計算能力及長短時記憶，在排除了患者情緒和異常精神經歷等因素的影響，通過專人提問患者評估認知障礙，以盡可能減少測試誤差，正確反映患者術后認知功能的改變，可信度高。本研究結果顯示，術后7 d、術后1個月兩組的MMSE評分均低于術前，但在術后7 d時，U組的MMSE評分明顯高于C組，但術后1個月兩組的MMSE評分比較差異無統計學意義，提示腦腫瘤全麻切除術后患者存在認知功能狀態的改變，而烏司他丁能在一定程度上減少POCD的發生。PQRS量表為近年來用于評估術后恢復質量的綜合性工具，其對生理功能、情感、認知功能、傷害性反應及日常生活能力等內容進行實時量化分析及評估，以反映目前的麻醉方式及預防策略是否滿足臨床需求，從而保證患者具有良好的蘇醒期恢復質量。本研究結果顯示，術后7 d、術后1個月兩組的PQRS評分均低于術前，但在術后7 d時，U組的PQRS評分明顯高于C組，而術后1個月兩組的PQRS評分比較差異無統計學意義，提示腦腫瘤全麻切除術后患者恢復質量稍差，而烏司他丁能在短時間內達到較理想的麻醉蘇醒期恢復質量。

綜上所述，烏司他丁可通過減輕機體炎癥反應來降低老年腦腫瘤患者全麻切除術后腦細胞損傷，進而減少POCD發生，對于患者術后精神質量恢復有重要作用。