外周血TAP聯合血清HE4和CA125在卵巢癌篩查中的應用

關寧 崔曉利 張豐韜

(中國醫科大學腫瘤醫院/遼寧省腫瘤醫院，遼寧 沈陽 110042)

卵巢癌的發病率高居婦科惡性腫瘤第三位，其病死率居婦科惡性腫瘤首位，已經嚴重危及到女性的生命健康[1]。卵巢癌一般無典型癥狀出現，且良惡性腫瘤也較難鑒別，因此安全有效的診斷方式是目前亟待解決的難點。糖鏈抗原125(CA125)作為檢測卵巢癌的腫瘤標記物，臨床應用最為廣泛，但其也可異常表達在部分良性腫瘤中，敏感性和特異性較低。血清人附睪上皮分泌蛋白4(HE4)雖對早期卵巢癌較敏感，但也表達在其他惡性腫瘤中，因此使用HE4檢測卵巢癌具有一定的限制性。外周血異常糖鏈糖蛋白(TAP)是細胞膜表面的聚糖結構發生異常改變而產生的異常糖鏈蛋白，升高到一定水平后可通過檢測外周血檢出。研究[2]表明，TAP在卵巢癌中呈高表達。本文旨在探討TAP聯合HE4和CA125在卵巢癌篩查中的應用，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年5月至2018年5月期間本院收治的卵巢癌患者110例為卵巢癌組，選擇同時期健康體檢女性110例為對照組。對照組年齡31～74歲，平均(53.62±5.28)歲；體質量47～72 kg，平均(60.51±5.37) kg。卵巢癌組年齡30～74歲，平均(53.08±5.21)歲；體質量47～73 kg，平均(61.32±5.25) kg；其中Ⅰ～Ⅱ期48例，Ⅲ～Ⅳ期62例。納入標準：卵巢癌的診斷標準參照2006年國際婦產科聯盟修訂的FIGO分期標準[3]，所有病例均經病理確診；無腫瘤家族史者；肝腎功能正常者；無嚴重感染者；患者知情并簽署知情同意書；經倫理委員會批準。排除標準：伴有其他惡性腫瘤、心血管疾病、肝腎疾病等病癥者；伴有感染性疾病、血液性疾病者；入組前使用過影響凝血功能的藥物者；處于妊娠或哺乳期的女性患者。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 兩組患者均取末節指端全血，采用TAP檢測系統圖像分析儀(購自浙江省慈溪市瑞生醫療儀器廠)檢測TAP水平。取患者空腹靜脈血，采用HE4測定試劑盒(購自上海力敏實業有限公司)進行HE4酶聯免疫分析，檢測HE4水平；采用全自動電化學發光儀(DP-280，購自廣州東塘電子科技有限公司)進行CA125電化學發光免疫分析，檢測CA125水平。

1.3觀察指標 比較兩組患者的TAP、HE4及CA125水平；記錄Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者的TAP、HE4及CA125水平；比較TAP、HE4及CA125單獨檢測及聯合檢測的敏感度、特異度、正確度及Kappa值；ROC曲線分析TAP、HE4和CA125檢測在篩選卵巢癌中的價值。TAP、HE4和CA125聯合檢測的陽性標準：TAP圖像分析儀中顯示凝聚物顆粒直徑>38 um，邊緣較完整，呈橢圓形、不規則圓形或多邊形結晶樣凝聚物；HE4>150 pmol/L；CA125>35 U/mL。滿足其中之一則判定為陽性。

2 結 果

2.1兩組TAP、HE4及CA125水平比較 卵巢癌組患者的TAP、HE4及CA125水平均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組TAP、HE4及CA125水平比較

2.2卵巢癌不同臨床分期患者的TAP、HE4及CA125水平比較 Ⅲ～Ⅳ期患者的TAP、HE4及CA125水平均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期(P<0.05)。見表2。

表2 卵巢癌不同臨床分期患者的TAP、HE4及CA125水平比較

2.3TAP、HE4及CA125三者單獨檢測與聯合檢測結果對比 TAP檢測卵巢癌的敏感度、特異度及準確度均高于HE4檢測(P<0.05)，也高于CA125檢測(P<0.05)；TAP聯合HE4及CA125檢測卵巢癌的敏感度、特異度及準確度高于三者單獨檢測(P<0.05)。見表3。

表3 TAP、HE4及CA125聯合檢測與三者單獨檢測結果對比(%)

2.4檢測TAP、HE4及CA125在篩選卵巢癌中的ROC曲線分析 TAP、HE4及CA125單獨預測與三者聯合預測卵巢癌結果ROC曲線分析見圖1。TAP、HE4、CA125三者聯合預測卵巢癌的敏感度明顯優于三者單獨預測(P<0.05)。見表4。

圖1 TAP、HE4及CA125單獨預測與三者聯合預測卵巢癌的ROC曲線圖

檢測項目曲線下面積最佳診斷閾值敏感度/%特異度/%TAP0.712356.2584.9268.38HE40.758183.6456.0337.69CA1250.708462.9388.4663.57TAP+HE4+CA1250.842-92.6762.38

3 討 論

有資料[4]顯示，卵巢癌作為女性生殖系統的惡性腫瘤，盡早診斷并及時干預治療可明顯改善患者的預后。腫瘤標志物可通過脫落入血，使其在血液中含量升高，因此可通過檢測患者的血液檢測腫瘤標志物的含量，達到診斷出卵巢癌的目的。

HE4是一種Whey酸性蛋白家族分泌蛋白，研究[5]證實，超過90%的卵巢癌可表達HE4。HE4與細胞外蛋白酶抑制劑存在一定的同源性，在卵巢癌患者的血清中高度表達，且其含量越高預示著患者的病情越嚴重。但有研究[6]證實，HE4也大量存在于其他惡性腫瘤細胞中。本研究中卵巢癌患者體內的HE4水平隨著病情加重而顯著升高，但單獨使用其檢測時特異度不高。CA125是一種高分子多聚糖蛋白，可在卵巢癌、晚期子宮內膜癌中高度表達。本研究中卵巢癌患者體內的CA125水平隨著病情加重而顯著升高，但單獨檢測時敏感度不高。CA125可能通過在卵巢上皮細胞膜表達，釋放到細胞間質中，隨著分期的增高，其水平逐漸升高。臨床研究[7]表明，CA125在多種婦科惡性腫瘤細胞中均有較高表達。而CA125在部分炎癥反應或子宮內膜異位癥等疾病中其含量也較高，對于卵巢癌檢測的特異性較低。研究[8]表明，CA125檢測卵巢癌敏感度較低。此外，本研究中對照組正常女性中出現CA125也有不同程度的升高，這可能是因為月經期的組織增生而導致其分泌明顯增多。TAP多存在于外周血中，主要是由于細胞異常增生，糖基轉移酶活性改變，引起細胞釋放異常糖蛋白和鈣-組蛋白共價復合物，即TAP。當癌細胞達到10E+5級以上時，TAP可在末梢血液中檢出。有資料[9]顯示，TAP與人體腫瘤癌前病變過程關系密切。本研究中卵巢癌患者體內的TAP水平隨著病情加重而顯著升高，這說明單獨使用TAP可作為檢測卵巢癌的指標之一。當各種致癌因子作用于DNA中，可促使其糖鏈結構發生異常改變而分泌出TAP，隨著腫瘤細胞的快速增殖，TAP水平也顯著升高。已有研究[10]證實，TAP檢測卵巢癌可提高檢測的敏感性及特異性。

本研究中，TAP聯合HE4及CA125檢測卵巢癌的敏感度、特異度及準確度高于三者單獨檢測，ROC曲線分析結果也顯示TAP聯合HE4和CA125檢測明顯優于三者單獨檢測，這說明TAP聯合HE4及CA125檢測卵巢癌與病理結果的一致性較高。HE4檢測卵巢癌的敏感度比CA125高，彌補了CA125檢測敏感度不足的缺點，而TAP檢測的特異度最高，三者聯合檢測卵巢癌明顯提高了卵巢癌早期診斷的敏感度、特異度及準確度。