大環內酯類抗生素治療慢性氣道炎性疾病的非抗感染研究進展

盧文德

【摘要】 大環內酯類抗生素（MA）是一類具有12～22個碳內酯環化學結構的較為龐大的抗生素類群，該藥目前已被臨床廣泛應用于對慢性氣道炎癥性疾病的治療。本次筆者就MA的發展與作用機制、慢性氣道炎癥性疾病的作用與療效、長期應用MA的副反應及耐藥微生物出現等問題進行了綜述，分析了該類藥物的發展狀況、對慢性氣道炎性疾病的治療作用及其用藥的長期療效與安全性。提出了臨床還需更多證據支持將MA用于治療慢性氣道炎癥性疾病的長期療效與用藥安全性，并依據部分學者認為MA抗炎與抗菌功效是相互獨立的觀點，提出了研發新型抗炎藥物的可能。

【關鍵詞】 大環內酯類抗生素; 慢性氣道炎性疾病; 非抗感染

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.05.092 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）05-0-03

大環內酯類抗生素（MA）是一類具有12～22個碳內酯環化學結構的較為龐大的抗生素類群，已被用于臨床治療慢性氣道炎癥性疾病[1-2]。該藥作為臨床應用較廣的抗菌藥，其共性表現為內部構造均為大環內酯、均可阻礙細菌蛋白質生成與能抑制細菌生成和殺滅細菌的作用。臨床當前經對MA結構的進一步改進而增強了該類藥物對酸的穩定性，使得大環內酯的生物利用度得以大幅提升，以及其在人體內半衰期得到了延長。該類藥物的抗菌譜主要為革蘭陽性菌、部分陰性菌與非典型病原體。隨著當前我國醫學事業的發展與臨床對MA的認知不斷深入，發現其不僅在感染性疾病中具備確切療效，還具有類似激素類藥物的抗炎作用。該類藥物抗炎活性的發現擴大了大環內酯類抗生素的使用范圍[3]。本次筆者就對MA治療慢性氣道炎性疾病相關研究情況綜述如下。

1 MA的發展與作用機制

MA是從鏈霉菌分離出來的一類抗生素，可按組成大環內酯環的碳原子數進一步分為14、15和16元環MA，其中14與15元MA因其抗炎作用和免疫調節作用而日益受到研究者及臨床醫師的關注和肯定[4-6]。MA首次適用于臨床開始于20世紀50年代，其中紅霉素和泰樂霉素等藥物是首次應用MA的代表藥物。紅霉素是最早在臨床實踐的14元MA，對革蘭陽性菌有很強的抗菌作用，故在臨床主要針對肺炎球菌等呼吸道感染、軍團菌與支原體肺炎等疾病，但該藥存在對酸的性能抑制不穩、部分患者胃腸道不適與有交叉耐藥等不足而在臨床應用受限。1987年Kudoh等采用紅霉素對彌漫性泛細支氣管炎（DPB）進行治療獲得較為良好效果[7-8]。直至20世紀80年代被新一代MA半合成所取代，其中以克拉霉素、阿奇霉素與羅紅霉素最具標志性，其在第一代紅霉素的基礎上得到了進一步發展，在對酸的穩定性與抗菌活性方面得到明顯改進，具有口服效果佳、體內分布廣、組織濃度高與半衰期長和副反應少等優點而深受臨床歡迎。由于對前兩代MA耐藥的，如肺炎鏈球菌等耐藥菌的不斷增多，更適用于臨床的第三代MA的研發也應運

而出。

2 MA在慢性氣道炎癥性疾病的作用

MA作為一類在臨床主要適用于對感染性疾病的治療的藥物，其藥用價值的發揮主要是快速阻斷50s核糖體中肽酰對酶活性轉移，進而抑制細菌蛋白質合成。抗菌譜主要為革蘭陽性菌、厭氧菌、部分革蘭陰性菌及非典型病原體。MA在呼吸系統中的抗炎和抗免疫作用日益受到重視，慢性氣道炎癥性疾病的急性發作多由感染引起，故其能減少此類疾病的急性發作[9-11]。MA還具抗炎功效，相關報道指出，應用該藥可顯著降低患者體內的諸如白介素IL-8等支氣管肺泡灌洗液、血漿及痰液中的部分特異性細胞因子。IL-8水平降低將對人體內中性粒細胞的趨化活性直接發揮作用而促使其在氣道內的浸潤降低，MA還可抑制TNF及GMCSF等細胞因子的生成。紅霉素可抑制中性粒細胞游走和產生超氧陰離子、彈性蛋白酶而降低對患者肺功能的損傷。相關報道中還提到了紅霉素能升高cAMP水平而引起其快速凋亡，且該種功能與其應用劑量多少存在關聯，導致該種情況的原因可能與MA治療后患者痰液中性粒細胞數目降低

有關[3]。

3 MA作用于慢性氣道炎癥性病癥的療效

3.1 細支氣管炎（DPB）

DPB這種疾病的病理特征主要表現為慢性氣道炎癥，患者發病年齡可見于任何年齡階段與層次，其中以40～50歲年齡段最為多發，其臨床主要以連續性咳嗽咳痰及運動后氣喘氣促為表現。該病當前病因尚未完全明確，相關研究認為可能與人類白細胞抗原有關。DPB的呼吸系統癥狀和病理生理改變均缺乏特異性[12]。紅霉素首次應用于對DPB的報道在1998年Kudoh等的研究，其研究結論中明確指出應用小劑量的紅霉素可顯著提升DPB患者的肺功能與生存率[7]。經臨床大量數據顯示，應用紅霉素、克拉霉素與羅紅霉素等14元MA于DPB療效確切，值得推薦，但相關16元MA的療效還需進一步研究[8]。

3.2 囊性纖維化

囊性纖維化（CF）是一種在臨床與細菌學上與DPB近似的遺傳性外分泌腺疾病，并與DPB同步于MA研究。Saiman等[13]在對185例慢性假單胞菌感染的CF患者研究中證實了阿奇霉素可促進患者肺功能好轉，但更多相關此類報告卻得出了阿奇霉素不能促進CF兒童的FEV1好轉的結論，究其原因，可能與研究患者均為兒童、FEV1均正常有關，故使得患者FEV1好轉效果并不明顯。因阿奇霉素治療CF時還配伍有，如吸入式妥布霉素等其他有利于肺功能的藥物，使臨床對該藥功效目前仍存有分歧。

3.3 哮喘

哮喘為支氣管的一種變態炎癥反應。相關報道認為，予以哮喘患者MA治療，有利于減少患者對激素的需求量與減輕其氣道所出現的高反應癥狀，并對病癥急性發作次數與頻率具有一定抑制效果[4]。MA并非預防與治療哮喘的常用藥物，但臨床有研究認為，哮喘反復發作的主要因素可能與患者呼吸道肺炎呼支原體或衣原體的慢性感染相關。MA適用于哮喘可從慢性炎癥患者體內存在對其敏感的慢性微生物感染作為應用依據。有研究提出不同劑量的羅紅霉素聯合沙美特洛替卡松可緩解哮喘患者哮喘癥狀，故此說明羅紅霉素對哮喘患者炎性反應的降低以及體內IL-10水平與免疫能力的提升均具有一定功效[3]。《難治性哮喘診斷與處理專家共識》中明確提出小劑量的克拉霉素口服有助于難治性哮喘的治療[14]。Gotfried等[15-16]在相關研究中發現使用克拉霉素有利于促進患者肺功能好轉。在Mikailov等[17]發表的相關MA治療兒童哮喘的Meta分析顯示MA可對激素具有依賴性的哮喘患兒發揮輔助治療的功效，促進其肺部功能好轉，且應用MA后患兒每日對糖皮質激素的用量需求也有所減少，其減少量隨著治療時間的增加而逐漸降低。總之，MA治療慢性哮喘可促進患者肺功能與氣道高反應性的好轉，但臨床目前對患者肺功能的改善作用還有待進一步研究證實。

3.4 慢性阻塞性肺部疾病（COPD）

COPD作為一種全身性慢性炎癥疾病，牽涉到多種炎性細胞、細胞因子的參與[18-19]。COPD的發病人群年齡主要集中在40歲以上，MA是由鏈霉菌而生成的一類弱堿性抗生素，其中的14、15環可影響氣道炎癥。當前有大量文獻指出MA可預防COPD急性加重，但Banerjee等卻認為COPD患者長期應用MA并不能起到減少急性加重次數的作用，故將MA應用于對COPD患者急性加重的預防是否有效目前還需通過進一步研究以判定[18]。

3.5 非囊性纖維化的支氣管擴張（NCFB）與閉塞性細支氣管炎綜合征（BOS）

NCFB可發于任何年齡階段，患者病癥普遍呈慢性發展過程。在有關NCFB的臨床研究中，多數研究表明阿奇霉素能明顯減少痰量[20]。但阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素的治療效果也存在差異，差異雖不明顯，但相對有價值的臨床研究卻較少，但結論均趨向于MA應用于對NCFB的治療可降低患者肺部癥狀發作次數與頻率。BOS可導致FEV1的進行性下降，患者病死率可高達50%，是引起肺移植的主要因素。在患兒中以感染性BOS最為多見，感染性BOS患兒容易引起反復性的呼吸道感染，病原體最常見的主要有腺病毒與支原體兩種。Li等[21-22]研究證實阿奇霉素對治療兒童BOS有效，但當前還較為缺乏有效性的隨機對照研究數據支持。

4 MA應用于慢性氣道炎癥性疾病的副反應

4.1 長期應用的副反應

在相關MA治療CF長達1年的一項研究報告中指出，長期使用該藥除了發現較輕微的諸如惡心腹瀉的副反應外，未見嚴重的副反應癥狀，導致惡心腹瀉等輕微副反應可能與MA能增強機體的胃蠕動有關[10]。臨床當前對阿奇霉素的研究時間最長為2年，但應用該藥在對患者心臟、胃腸道及耐藥微生物發生等方面與安慰組比較無顯著差異[3]。李喆宇等[23]的研究也認為MA對患者的副反應較輕，認為口服紅霉素可延長心臟的復極化時間，但該研究不具普遍性與代表性。美國食品藥品監督管理局發出警告并更新了藥物說明中強調了阿奇霉素可以引起心電活動異常[24-25]。

4.2 耐藥微生物的出現

長期應用MA治療慢性氣道疾病可能會導致細菌耐藥。細菌對MA出現耐藥的主要方式有：（1）靶位的結構改變;（2）產生滅活酶;（3）攝入減少;（4）外排增多。

MA作為支原體的克星，是兒童被該病菌感染后首先考慮的用藥，但有調查發現近年來患者對MA的耐藥性呈遞增趨勢。

MA在慢性氣道炎癥性疾病中的抗炎癥與免疫調節作用逐步被人們認識，臨床依據MA的藥用價值而將其廣泛應用于對慢性氣道炎的治療。CF與PIBO發病集中在兒童，而DPB、COPD與BOS發病多集中在成人，臨床依據MA的結構，發現其抗炎與免疫調節功能主要源于14與15環，而16環交酯的MA并未體現出明顯的抗炎或免疫調節作用。當前臨床在對DPB患者的治療常規藥物中包括了MA，且該類藥物也被多方研究證實對慢性氣道炎具有一定的治療價值，但目前尚缺乏一個完善的機制對該藥抗炎功能予以解析。MA長時間被臨床所應用而導致的耐藥性與患者機體所產生的副反應及QT間期的延長，均是當前在對該類藥物研究中所應重點關注的問題，并還需在不斷深入研究中進一步尋求更多證據支持其長期療效與用藥安全性的觀點。但是，也有報道低劑量、長期使用MA可增加鏈球菌等革蘭陽性菌的耐藥性[26-27]。部分學者提出了MA既可抗炎，又能抗菌，且兩種功能并不沖突且互為補充，這就為以此為依據進行新型抗炎藥物的研發創造了條件。

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