PTC術后131I清甲后刺激性Tg水平對預后評估的價值分析

王洋洋?顏文龍?贠燦華?王晨華?劉勇

【摘要】目的 探討刺激性甲狀腺球蛋白（sTg）對乳頭狀甲狀腺癌（PTC）轉移灶的預測價值。方法 隨訪603例經甲狀腺全切術行131I清除殘留甲狀腺組織（清甲）后6個月的PTC患者，將患者分為M0組（無轉移）、M1組（頸部淋巴結轉移N1a）、M2組（頸部淋巴結轉移N1b）、M3組（肺轉移）、M4組（骨及其它臟器轉移），比較5組間sTg的差異，通過M1組、 M2組、M3組+M4組與M0組的受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）及最佳診斷界值點（DCP）評估sTg對遠處轉移的預測價值。結果 M0組sTg為0.34（0.04，2.79）ng/ml、M1組sTg為8.40（4.00，18.88）ng/ml、M2組sTg為39.22（22.48，62.29）ng/ml、M3組sTg為375.09（158.64，464.00）ng/ml、M4組sTg為313.29（117.63，464.00）ng/ml，除M3組與M4組之間差異無統計學意義外（P>0.05），其余各組差異均有統計學意義（P均< 0.05）。M1組sTg ROC的AUC為0.858，DCP為1.8 ng/ml（靈敏度0.725、特異度0.896）;M2組sTg ROC的AUC為0.986，DCP為12.18 ng/ml（靈敏度0.958、特異度0.947）;M3組+M4組sTg ROC的AUC為0.999，DCP為32.45 ng/ml（靈敏度1.000、特異度0.976）。結論 sTg對PTC術后131I清甲后是否轉移以及轉移程度有較高的診斷及預測價值。

【關鍵詞】甲狀腺腫瘤;乳頭狀;腫瘤轉移;甲狀腺球蛋白;碘放射性同位素

近年來甲狀腺癌的發病率在全球范圍內逐年上升，其中約85%是乳頭狀甲狀腺癌（PTC）[1]。甲狀腺球蛋白（Tg）是甲狀腺組織特有的生化標志物，在PTC術后患者行131I清除殘留甲狀腺組織（清甲）后，可作為監測轉移的重要指標[2]。刺激性甲狀腺球蛋白（sTg）是在PTC術后未服或停服甲狀腺激素狀態下，TSH水平升至30 mIU/L以上時測定的血清Tg水平[3]。131I治療前sTg水平由于受到殘余甲狀腺、TSH及甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）等多種因素的影響， 其在病情評估方面的價值仍存在爭議[4]。在本研究中，筆者對PTC術后131I清甲后且TgAb陰性的患者的資料進行分析，比較不同轉移灶患者體內sTg的水平，探討兩者之間的關聯性。

對象與方法

一、研究對象

2010年3月至2015年12月在山東大學第二醫院行131I清甲治療的PTC術后患者603例，其中男239例、女364例，年齡（46.72±15.61）歲，隨訪29 ～ 96個月。所有患者均行甲狀腺全切除術+頸部中央區淋巴結清掃術，其中461例同時行雙側頸部淋巴結清掃術，術后常規131I清甲，并排除血清TgAb陽性及失分化患者。

二、研究方法

1. 儀器設備及檢測方法

患者禁碘飲食，停用左甲狀腺素，3 ～ 4周后血清TSH>30 mIU/L時接受131I清甲（殘余甲狀腺清除1.11 ～ 3.70 GBq，淋巴結轉移3.7 ～ 5.55 GBq，肺轉移、骨轉移5.55 ～ 7.40 GBq）。131I清甲前一日常規進行頸部彩色多普勒超聲檢查（彩超），并檢測sTg及 TgAb水平。sTg、TgAb采用電化學發光免疫分析法（采用美國Beckman Coulter公司的UniCel DxI800全自動化學發光免疫分析儀），Tg檢測范圍（0 ～ 464 ng/ml），TgAb檢測范圍（0 ～ 4.00 IU/ml）。Tg大于464 ng/ml，以464 ng/ml作為統計數值。131I清甲后5 ～ 6 d行131I全身顯像（德國西門子公司的E.CAM Signature SPECT）。

2. 分 組

將603例患者分為M0組142例（無轉移組）、M1組115例（頸部N1a淋巴結轉移組，包括Ⅵ區淋巴結、氣管前、氣管旁、喉前淋巴結）、M2組152例[頸部N1b淋巴結轉移組，包括單側、雙側或對側頸部（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區）、咽后及上縱隔淋巴結轉移]、M3組140例（肺轉移組）及M4組54例（骨及其它臟器轉移），若同時有多部位轉移的歸為最嚴重組（118例），若同時有淋巴結和肺轉移，歸為肺轉移組（89例），若同時有淋巴結、肺和骨轉移，歸為骨及其它臟器轉移組（29例）。M0 ～ M4組性別、年齡比較見表1。

3. 診斷標準

131I清甲后經131I全身轉移灶顯像并結合頸部B超、胸部CT、骨掃描、MRI等作綜合評估。無轉移組：131I全身顯像無異常131I攝取灶等情況且頸部彩超未見明顯異常;淋巴結轉移：131I全身顯像示頸部或上縱隔區域異常131I攝取灶，頸部彩超或頸胸部CT示相應部位有異常淋巴結，或后期隨訪中有病理學檢查證實;肺部轉移：131I全身顯像示雙肺彌漫性或局灶性異常131I攝取灶，并排除支氣管擴張、肺真菌感染等假陽性。骨及其它臟器轉移：131I全身顯像示骨、肝臟、腦、腎等其它臟器的異常131I攝取灶，并在CT、MRI或骨掃描上顯示相應部位的占位病變。

三、統計學處理

應用SPSS 20.0進行統計學分析，正態分布計量資料用表示，多組間比較用方差分析;非正態分布計量資料用中位數（四分位數間距）表示，組間比較用秩和檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。多重比較采用Bonferroni法校正檢驗水準，即P < 0.005（0.05/10）為差異有統計學意義。 M1組、M2組、M3組及M4組（合并為遠處轉移組）分別與M0組為狀態變量，以sTg為檢驗變量，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，采用非參數法計算各自的ROC曲線下面積（AUC），并推算各自的最佳診斷界值點（DCP）。

結果

一、不同轉移組患者sTg水平的比較。

除M3組與M4組之間的sTg值差異無統計學意義外（Z=-1.116， P = 0.264 > 0.005），其余各組間差異均有統計學意義（P均< 0.005），見表1。

二、ROC分析

以M1組與M0組為狀態變量，以 sTg 為檢驗變量，繪制ROC曲線，見圖1A，當發生頸部N1a淋巴結轉移（包括Ⅵ區淋巴結、氣管前、氣管旁、喉前淋巴結）時，即約登指數最大（0.621）時，AUC為0.858，DCP為1.8 ng/ml，靈敏度為0.725，特異度為0.896。

以M2組與M0組為狀態變量，以 sTg 為檢驗變量，繪制ROC，見圖1B，當發生頸部N1b淋巴結轉移[包括單側、雙側或對側頸部（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區）、咽后及上縱隔淋巴結轉移]時，即約登指數最大（0.905）時，AUC為0.986，DCP 為12.18 ng/ml，靈敏度為0.958，特異度為0.947。

M3組與M4組合并為遠處轉移組，以遠處轉移組與M0組為狀態變量，以 sTg 為檢驗變量，繪制ROC，見圖1C，當發生肺、骨及其它臟器等遠處轉移時，即約登指數最大（0.962）時，AUC為0.999，DCP為32.45 ng/ml，靈敏度為1.000，特異度為0.976。

討論

Tg作為一種只存在于正常甲狀腺組織和分化型甲狀腺癌細胞中的大分子糖蛋白，由于非甲狀腺組織內無Tg基因轉錄的證據，因此常把它作為甲狀腺組織特有的生化標志物[5]。分化型甲狀腺癌以PTC為主，其分化程度高，保留甲狀腺組織的部分功能，具有攝碘及分泌 Tg的能力。在行甲狀腺全切術及131I 清甲后的患者，機體已沒有分泌Tg的來源，外周血中Tg應處于極低水平，當Tg水平升高，提示體內存在PTC轉移灶，因此Tg被作為分化型甲狀腺癌的腫瘤標志物，成為了診斷腫瘤殘余及復發與轉移的重要指標[6]。

Tg值的測定受到一些因素的影響，目前較清楚的是受TgAb、TSH的影響[4]。本研究排除血清TgAb陽性患者，且均在TSH>30 mIU/L的刺激狀態下測定sTg。

本研究依據2015年美國ATA發布的《成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》中TNM分期分為無轉移組、頸部N1a淋巴結轉移組、頸部N1b淋巴結轉移組、肺轉移組、骨及其它臟器轉移組共5組。結果顯示頸部N1a淋巴結轉移組、頸部N1b淋巴結轉移組、肺轉移組、骨及其他臟器轉移組患者血清中sTg水平均高于無轉移組。提示行甲狀腺全切術及131I清甲后的PTC患者，較高水平的sTg往往預示轉移病灶復發和殘留[7]。另外結果也顯示，肺轉移組與骨及其它臟器轉移組的sTg水平無差異，分析原因可能為骨轉移組患者往往伴發肺轉移，兩者之間存在部分重疊，且均為遠處轉移，往往病灶多且分布廣泛，sTg水平均處于較高水平。

本研究中sTg水平預測頸部N1a淋巴結轉移的ROC AUC為0.858，以1.8 ng/ml為DCP的靈敏度、特異度分別為0.725和0.896。無轉移組中有27.5%（39/142）的患者sTg高于DCP 1.8 ng/ml，且最高者為26.91 ng/ml。分析原因：無轉移組診斷標準為131I全身顯像無異常131I攝取灶等情況且頸部彩超未見明顯異常，故考慮這部分患者可能存在的腫瘤細胞攝碘能力喪失但合成Tg功能仍存在或可能存在的腫瘤細胞以少量彌散的方式存在，尚未成塊，故表現為131I全身顯像無異常131I攝取灶且頸部彩超未見明顯異常[8]。對于該部分患者仍需密切隨訪。

本研究結果中sTg水平預測頸部N1b淋巴結轉移的ROC AUC為0.986，以12.18 ng/ml為DCP的靈敏度、特異度分別為0.958和0.947。頸部N1b淋巴結轉移包括單側、雙側或對側頸部（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區）、咽后及上縱隔淋巴結轉移，較頸部N1a淋巴結轉移組患者病灶多為多發、病灶大小較大且分布廣泛，sTg水平多較頸部N1a淋巴結轉移組高，故sTg DCP較頸部N1a淋巴結轉移組高。

另外本研究中sTg水平預測肺、骨及其它臟器等遠處轉移的ROC AUC為0.999，DCP為32.45 ng/ml對應的靈敏度為1.000，特異度為0.976。本研究得到的DCP 32.45 ng/ml低于文獻報道的DCP 52.75 ng/ml，考慮文獻報道中納入患者為甲狀腺全切術后、131I治療前，即未行131I清甲，因此較多的甲狀腺腺體殘余可能導致診斷臨界值偏高，且研究對象僅38例，故該文獻結論尚有一定局限性[6，9]。

ROC AUC表示診斷系統的診斷效能，AUC一般處于0.5 ～ 1.0，AUC值越接近1.0診斷效能越高，本研究結果提示sTg水平對PTC遠處轉移的預測價值更大。

綜上所述，PTC術后（接受甲狀腺全切除術+頸部中央區淋巴結清掃術）并行131I 清甲后且TgAb陰性的患者，sTg水平不同程度升高是預測PTC不同程度轉移的靈敏指標。sTg水平對于肺、骨及其它臟器等遠處轉移的診斷價值最大;sTg水平可對PTC不同程度轉移的預測診斷、最佳治療策略的制定及預后評估提供依據。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2018-08-01）

（本文編輯：洪悅民）