經mNGS診斷的CNS諾卡菌感染三例

劉麗芝?廖忠?劉佳?江瀅?彭福華

【摘要】中樞神經系統（CNS）諾卡菌感染在臨床上罕見且診斷較困難。該文報道了3例經基于宏基因組學的二代基因測序技術（mNGS）診斷的CNS諾卡菌感染病例。1例頭顱MRI示腦膜腦炎，1例頭顱MRI示右側額頂枕葉、左側大腦腳腦橋及小腦半球、腦膜多發病灶，1例頭顱MRI示腦膜腦炎并雙側額葉、左側側腦室后角多發膿腫。3例腦脊液涂片均未發現病原體，2例腦脊液培養陰性。最后3例均經腦脊液mNGS被確診為諾卡菌腦膜腦炎，1例予磺胺甲唑、米諾環素口服，聯合利奈唑胺靜脈滴注抗感染后好轉出院，隨訪無復發;1例予磺胺甲唑口服，美羅培南、利奈唑胺靜脈滴注等治療，曾出現急性腦積水，先后行側腦室外引流術、腦室腹腔分流術，其后病情逐漸好轉并出院，隨訪無復發;1例予磺胺甲唑口服，利奈唑胺、美羅培南靜脈滴注，曾出現腦積水，行側腦室外引流術，其后病情好轉并出院，隨后失訪。該文提示在傳統檢測方法的基礎上，將腦脊液mNGS作為常規的檢測手段有助于提高該病的確診率。

【關鍵詞】諾卡菌;中樞神經系統;感染;基于宏基因組學的二代基因測序技術

諾卡菌為一種革蘭陽性需氧菌，可通過呼吸道吸入或損傷的皮膚直接接觸感染，可引起感染部位的化膿性炎癥、壞死，嚴重者可通過血液播散至全身，進而形成膿毒血癥，對于免疫缺陷或免疫抑制的人群感染機會相對較高[1]。Valdezate等[2]回顧了西班牙2005 ～ 2014年經分子鑒定的

1 119株諾卡菌的檢查結果，最常與人類感染相關的諾卡菌菌屬有：蓋爾森基興諾卡菌（25.3%）、新星諾卡菌（15.0%）、膿腫諾卡菌（12.7%）、鼻疽諾卡菌（11.4%）。分離菌株的主要位置是呼吸道（86%）。其中來自中樞神經系統（CNS）的所有菌株一半（13/27）為鼻疽諾卡菌。CNS諾卡菌感染的患者常表現為局灶性神經系統異常、頭痛、發熱和癲癇發作[3-5]。目前國內關于CNS諾卡菌感染的報道比較少，筆者旨在通過總結我院3例經基于宏基因組學的二代基因測序技術（mNGS）診斷的CNS諾卡菌感染病例的臨床資料，并分析諾卡菌性腦膜炎的臨床及治療要點，以提高同行對該病的診治水平。

病例資料

例1 患者女，26歲。因“咽痛4 d，發熱伴意識模糊2 d”于2017年12月14日入中山大學附屬第三醫院。入院前4 d患者出現咽痛，呈持續性，伴輕微咳嗽，無明顯咳痰，入院前2 d于坐車后出現嘔吐1次，以胃內容物為主，休息后出現全身乏力、站立不穩，其后曾出現神志不清，隨地大小便，體溫最高達39.7 ℃。有SLE病史4年。發病前用藥方案：硫酸羥氯喹0.2 g/次、2次/日，甲潑尼龍1 mg/次、1次/日。入院時體格檢查：體溫37.3℃，神志清晰，對答切題。雙側瞳孔等圓等大，直徑3 mm，對光反射靈敏，雙側眼球外展受限，雙側眼底未見視乳頭水腫。四肢肌張力正常，四肢肌力4級。頸軟，頜胸距4 cm，克匿征陰性，巴賓斯基征陰性。心、肺、腹未見異常。實驗室及輔助檢查：血白細胞14.8×109/L，中性粒細胞0.87。腰椎穿刺示腦脊液壓力320 mm H2O（1 mm H2O=0.0098 kPa），白細胞3.508×109/L，糖1.77 mmol/L，氯107.7 mmol/L，蛋白1.72 g/L。腦脊液涂片未發現病原體，腦脊液培養陰性。結核、真菌及病毒相關檢查陰性。頭顱MRI示腦膜腦炎，雙側額頂葉、放射冠、右側側腦室、右側基底節及右側海馬旁回多發性病灶（圖1A、B）。腦脊液mNGS示鼻疽奴卡菌、特異序列數838、置信度高。診斷為諾卡菌腦膜腦炎，予磺胺甲唑、米諾環素口服，聯合利奈唑胺靜脈滴注抗感染，治療12 d后無再發熱，治療17 d后好轉出院。2018年5月8日復查頭顱MRI示膿腫較前明顯縮小（圖1C、D）。隨訪至2018年5月31日，患者一般情況良好，無頭暈、頭痛、發熱等不適。

例 2 患者女，52歲。因“頭痛、復視2個月，四肢抽搐11 d”于2017年9月19日入中山大學附屬第三醫院。入院前2個月患者出現頭痛，為全頭脹痛，伴有復視，偶有肢體乏力，無言語不清。入院前11 d患者突發四肢抽搐，口吐白沫，約2 min

后自行緩解，其后多次發作。既往有SLE、狼瘡性腎病病史，入院時口服甲潑尼龍16 mg/次、1次/日，硫酸羥氯喹0.2 g/次、2次/日。入院時體格檢查：體溫36.4 ℃，神志清晰、對答切題，雙側瞳孔等圓等大，直徑3 mm，對光反射靈敏，眼球各方位活動正常，雙側眼底未見視乳頭水腫。四肢肌張力正常，雙上肢肌力5級，左下肢肌力3級，右下肢肌力4級，左側巴賓斯基征陽性，右側巴賓斯基征陰性。頸軟，頜胸距2 cm，克匿征陰性，布魯津斯基征陰性。心、肺、腹未見異常。實驗室及輔助檢查：血白細胞13.02×109/L，中性粒細胞0.88。腰椎穿刺示腦脊液壓力200 mm H2O，白細胞2×106/L，糖3.35 mmol/L，氯94.2 mmol/L，蛋白6.19 g/L。頭顱MRI示右側額頂枕葉、左側大腦腳腦橋及小腦半球、腦膜多發病灶（圖2A、B）。腦脊液mNGS示鼻疽諾卡菌、序列數1 043、置信度高。腦脊液涂片未發現病原體，腦脊液培養結果示鼻疽諾卡菌。診斷為諾卡菌腦膜腦炎，予磺胺甲唑口服，美羅培南、利奈唑胺靜脈滴注等治療，治療過程中反復出現嗜睡，考慮急性腦積水，先后行側腦室外引流術、腦室腹腔分流術。治療3個月后患者病情穩定，無發熱、頭痛、復視。于2018年4月27日復查顱腦MRI示病灶較前明顯縮小（圖2C、D）。隨訪至2018年8月30日，患者無頭痛、發熱、四肢抽搐、復視，無復發。

例3 患者男，26歲。因“頭痛伴發熱10 d”于2017年10月24日入中山大學附屬第三醫院。入院前10 d患者開始出現持續性頭痛，不能緩解，后逐漸出現發熱，伴有寒戰，視物模糊，無惡心、嘔吐、肢體運動障礙、大小便失禁、神志不清。有SLE病史3月余。發病前規律口服潑尼松50 mg、1次/日，2017年8月4日及8月8日在外院行環磷酰胺沖擊治療及地塞米松+甲氨蝶呤鞘內注射。入院時體格檢查：體溫36℃，神志清晰，對答切題，雙側瞳孔等圓等大，直徑3 mm，對光反射靈敏，眼球各方位活動正常，雙側眼底未見視乳頭水腫。四肢肌張力正常，四肢肌力5級，雙側巴賓斯基征陰性。頸軟，頜胸距2 cm，克匿征陰性，布魯津斯基征陰性。心、肺、腹未見異常。實驗室及輔助檢查：血白細胞9.25×109/L，中性粒細胞0.86。腰椎穿刺示腦脊液壓力80 mm H2O，白細胞1 521×106/L，糖0.26 mmol/L，氯107.7 mmol/L，

蛋白3.07 g/L。腦脊液涂片未發現病原體，腦脊液病原體培養陰性。頭顱MRI示腦膜腦炎并雙側額葉，左側側腦室后角多發膿腫形成，周圍水腫，腦室炎、左側脈絡叢炎（圖3A、B）。腦脊液mNGS示諾卡菌、序列數12、置信度中。診斷為諾卡菌腦膜腦炎，予磺胺甲唑口服，利奈唑胺、美羅培南靜脈滴注等治療，但在入院21 d時患者突發精神異常伴有亂語，行頭顱CT示腦積水，在我院神經外科行側腦室外引流術，治療24 d時患者神志清晰，無發熱，治療37 d時患者神志清晰，無頭痛、嘔吐、發熱，病情趨于穩定，因家庭經濟原因患者轉回當地繼續治療，后續診治不詳。

討論

諾卡菌是一種條件致病菌，主要經呼吸道吸入或直接通過破損的皮膚感染，當侵犯CNS時可導致亞急性或慢性腦膜腦炎和顱內膿腫[4]。

諾卡菌標本的檢出率不高[6]。本文中3例患者均患有自身免疫性疾病，長期服用免疫抑制劑或腎上腺皮質激素，發病時出現頭痛或發熱，癥狀多變，3例患者的腦脊液涂片均未發現病原體，2例腦脊液培養陰性，而腦脊液mNGS檢查均顯示諾卡菌感染。當傳統方法如腦脊液涂片、培養不能及時作出病原學診斷時，mNGS可提高病原體的檢出率以助盡早確診[7]。目前mNGS 仍然存在著較多問題，如靈敏度有待提高、腦脊液mNGS病原體檢測的特異度較低等，但對于一些常見方法不易檢測到的病原微生物，如諾卡菌和厭氧菌常規培養陽性率極低，當mNGS 檢測到相關病原片段時，就可以有針對性地調整腦脊液培養的方案，以提高相關病原培養的陽性率[8]。

諾卡菌感染與其它腦膿腫一樣，MRI下注射釓后顯示出病變的壞死中心和多葉厚壁環狀強化，T2加權像上的周邊環形低信號被認為是由壞死組織碎片和巨噬細胞對夾膜的吞噬作用所形成，而厚莢膜的產生是因為諾卡菌生長緩慢及宿主抵抗細菌的過程中所發生的外周變化[9-10]。諾卡菌感染若能早期治療，病灶可明顯減少、縮小。

甲氧芐啶與磺胺甲唑（TMP-SMX）的組合是治療大多數諾卡菌感染的基石[4]。Moylett等[11]首次描述了利奈唑胺成功治療6例諾卡菌感染患者，其中4例患者不能耐受復方新諾明治療。Schlaberg等[12]分析了1 299種諾卡菌分離株的易感性，結果顯示所有菌屬均對利奈唑胺敏感，2%的菌屬對磺胺類藥物耐藥。其它一些報告也證實了利奈唑胺治療諾卡菌病的功效[13-14]。黃磊等[15]分析了23株諾卡菌的常用抗菌藥物的耐藥特點，結果顯示鼻疽諾卡菌比其它諾卡菌的多重耐藥情況嚴重，且對復方新諾明的耐藥率較高，而阿米卡星、亞胺培南、利奈唑胺的總體耐藥率低，可作為諾卡菌感染初始經驗治療。本文中的3例患者均接受口服磺胺甲唑片聯合利奈唑胺治療，均取得良好效果。

諾卡菌感染臨床表現缺乏特異性，且諾卡菌腦膿腫病死率比其它細菌感染高3倍，若早期確診、治療，可明顯降低病死率[3]。在傳統的方法查不到病原體的情況下，二代基因測序作為一種檢測手段，可以及時迅速檢出病原體，及早使用靶向性和有效的抗生素指導治療，從而降低患者致殘率及病死率[6]。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2018-10-08）

（本文編輯：洪悅民）