替羅非班注射液治療急性進展性腦梗死的臨床療效及安全性分析

賀國華 王 振 易海波

南華大學附屬長沙中心醫院，湖南 長沙 410004

腦梗死是一種高患病率、高致殘、高致死率、高復發率及高額醫療負擔的疾病。盡管近幾年來由于靜脈溶栓及機械取栓技術的迅速開展，腦梗死預后明顯改善，但仍有部分患者病情進展，急性腦梗死患者住院期間癥狀波動或進行加重，易造成患者家屬不理解及醫療糾紛，對醫護造成很大的心理壓力，如何盡量避免疾病反復及進展有重要意義。替羅非班注射液在冠心病治療上效果顯著，而在急性腦梗死治療方面處于探索階段，小樣本臨床研究及回顧性觀察發現其有效且安全，但缺乏高質量循證醫學證據。本文收集近1 a 20例急性腦梗死患者使用替羅非班注射液治療的資料，對其進行療效及安全性分析。

1 資料和方法

1．1一般資料收集南華大學附屬長沙市中心醫院2018-03—2019-02使用替羅非班注射液治療的20例急性腦梗死患者，所有患者行磁共振DWI檢查確定為新發梗死及通過MRA或CTA完善血管評估。其中男12例，女8例；年齡27～79歲，中位年齡63歲；高血壓18例，糖尿病4例，糖尿病患者均合并高血壓；入院血小板計數及凝血功能全部正常，其中2例腎功能輕度受損，1例谷丙轉氨酶輕度升高；所有患者為非大面積腦梗死，無急性大血管閉塞；起病后臨床癥狀反復波動后加重10例，起病后臨床癥狀進行性加重10例。

1．2治療方法所有急性腦梗死患者根據NIHSS≤3分予以阿司匹林腸溶片100～300 mg/d聯合氯吡格雷75 mg/d治療，NIHSS>3分予以阿司匹林腸溶片100～300 mg/d；起病時考慮短暫性腦缺血發作根據ABCD2≥4分予以阿司匹林腸溶片100 mg/d聯合氯吡格雷75 mg/d；ABCD2<4分予以阿司匹林腸溶片100 mg/d。發病4.5 h內者予以阿替普酶注射液0.6～0.9 mg/kg靜脈溶栓。靜脈溶栓患者24 h后復查CT排除腦出血加用抗血小板聚集藥物；未進行靜脈溶栓者入院后立即予以抗血小板治療。經上述常規治療20例患者臨床癥狀仍有反復或進行性加重加用替羅非班注射液治療0.15 mg/h，總量5～10 mg。所有患者常規給予護腦、改善腦循環等常規治療，如阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健公司，國藥準字J20130078)、硫酸氫氯吡格雷[賽諾(菲杭)州制藥有限公司，國藥準字J20130083]、替羅非班注射液[武漢遠大(中國)有限公司，國藥準字H20041165]。見表1。

1．3觀察指標使用替羅非班注射液治療前即刻NIHSS評分，治療第7天NIHSS評分，隨訪3個月改良Rankin評分，治療前后血小板計數及凝血酶原時間。

2 結果

2．1療效進行性加重組治療前NIHSS評分高于波動性組，但差異無統計學意義(t=2.0，P>0.05)。治療后波動性組+進行組NIHSS評分下降，但差異無統計學意義(t=0.24，P>0.05)；波動性組治療后NIHSS評分下降，差異有統計學意義(t=4.4，P<0.05)；進行加重組治療后NIHSS評分增高，但差異無統計學意義(t=0.2，P>0.05)。見表2。

2．2改良Rankin評分3個月隨訪時1例死亡，3例失訪，共隨訪17例，11例改良Rankin評分0～2，良好預后率64%。

2．3安全性所有患者使用替羅非班注射液后均未新發顱內外出血現象；2組治療前后血小板計數減少，但差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療前后凝血酶原時間有延長，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

卒中已經上升為我國第一位死亡原因，其中缺血性腦卒中占腦卒中80%左右，部分急性腦梗死患者雖然經積極治療，但癥狀仍進行性加重。關于進展性缺血性腦卒中(progressive ischemic stroke，PIS)目前國內外尚無統一的定義和診斷標準，大部分認為排除腦水腫的占位效應所致外，神經功能缺損癥狀逐漸或間斷加重為進展性腦卒中。相關研究發現，PIS發病率為9.8%～35%，約占卒中患者的30%[1]，多伴不同程度神經功能缺損癥狀，較非進展性腦梗死病情重及致死率高[2-3]。引起腦梗死進展可能與多因素相關，包括血小板因素，血壓過高或降壓過快、過低，糖尿病史，顱內大動脈狹窄或閉塞，短暫性腦缺血發作，纖維蛋白原增高等[4]，但在顱內血管狹窄基礎上形成血栓是主要原因[5-7]。研究顯示，發病后36 h內收縮壓每增加20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，卒中進展的危險下降0.66%[8]；也有研究顯示，大血管的狹窄或閉塞及超敏C反應蛋白升高是腦梗死進展的一個獨立的危險因素及預測因子[9-10]。進展性卒中在治療期間病情不斷惡化，嚴重威脅患者的身心健康，是腦血管疾病治療中難度極大的類型[11]。

血小板激活、聚集導致血栓形成，血栓進展是進展性腦梗死主要機制之一，抑制血栓進展可能控制腦梗死進展。目前臨床使用較多的抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷等，氯吡格雷要在體內轉換，對于慢代謝型患者可能無效；阿司匹林雖無需體內轉換，但存在阿司匹林抵抗現象[12]。多項研究證實了阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療的有效性及安全性[13-16]。替羅非班注射液是血小板GPⅡbⅢa受體拮抗劑，能有效阻止纖維蛋白原與血小板表面的GPⅡbⅢa受體結合，從而抑制血小板聚集[17]，可有效減輕炎癥反應，溶解血栓及防止血栓再發的作用，能夠改善血管再通率，改善神經功能[18]，是目前抑制血小板凝聚作用最快的方法，具有高效、高選擇性、臨床療效確切、高安全性等優點[19]。

表1 靜脈溶栓及非靜脈溶栓組藥物使用情況 (n)

表2 各組治療前后NIHSS評分比較

表3 各組血小板計數及血漿凝血酶原時間比較

研究發現，替羅非班注射液治療急性ST抬高心肌梗死能提高血管開通率，改善預后[20-21]。其在缺血性腦血管病中的應用成為近幾年的研究熱點，尚處于探索階段，仍缺乏高質量研究，目前還處于超說明書使用狀態。多項研究證實，替羅非班注射液在急性腦梗死血管內介入治療方面有效且安全[22-23]。阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死得到廣泛證實[24-25]，急性腦梗死患者靜脈應用rt-PA 溶栓24 h后再應用替羅非班注射液，能夠更有效預防血管再閉塞[26]，在治療進展性卒中時也具有一定療效[27]，能有效改善進展性腦卒中患者的遠期預后[28]。靜脈溶栓前使用抗血小板聚集治療可能增加出血風險[29-30]，也有部分研究發現是否使用抗血小板藥物與靜脈溶栓預后無相關性[31-33]。Meta分析發現，鹽酸替羅非班注射液在改善進展性腦卒中患者神經功能缺損方面療效優于對照組，而在改善非進展性卒中患者神經功能缺損方面療效與對照組比較差異無統計學意義[34]。研究[35]發現，在阿司匹林腸溶片及硫酸氫氯吡格雷的基礎上聯合使用小劑量替羅非班注射液[微量泵入0.05 μg/(kg·min)，持續 72 h]可提高進展性腦梗死患者的療效，改善生活質量。研究[36]發現，在早期腦梗死(發病6～59 h)患者中，在常規治療基礎上使用替羅非班注射液組[起初為0.4 μg/(kg·min)，共30 min，繼而保持0.1 μg/(kg·min)的速度靜滴2～3 d]比使用低分子肝素鈣組療效更好，安全性相仿。研究[37]發現，對于超時間窗未靜脈溶栓的急性腦梗死患者，在常規治療基礎上加用替羅非班注射液(微量泵持續泵入替羅非班注射液6 mL/h，泵入6 h，以后每6 h減量2 mL/h，24 h后停用)，能有效改善臨床癥狀，減輕神經功能缺損，提高日常生活能力評分。在靜脈溶栓后使用替羅非班注射液注液的安全性有待進一步研究。

對于替羅非班注射液的在急性腦梗死患者中具體使用方法，沒有統一的劑量、療程等規范，大部分文獻報道是在阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷基礎上使用[38-44]，具體方法為起始30 min內滴注速率0.4 μg/(kg·min)，起始負荷量輸注完成后，繼續以0.1 μg/(kg·min)的速率持續靜滴，維持時間24～72 h。我們采取的方案是，如果阿司匹林聯合氯吡格雷癥狀進行加重時加用替羅非班注射液，或靜脈溶栓后臨床癥狀加重時使用，劑量大部分是0.15 mg/h，維持24 h左右。

通過對本院20例使用替羅非班注射液患者的回顧研究發現，替羅非班注射液治療急性進展性腦梗死總體有效，但差異無統計學意義。亞組分析發現，起病初始癥狀表現為波動性的患者，在靜脈溶栓或常規抗血小板聚集的基礎上癥狀仍有反復或進展，加用替羅非班注射液后癥狀明顯改善。然而，初始癥狀表現為進行性加重患者，在常規治療基礎上加用替羅非班注射液的療效不顯著，第7天NIHSS評分還稍有升高，但差異無統計學意義。所有患者無癥狀顱內外出血，血小板計數及凝血酶原時間治療前后變化差異也無統計學意義。急性腦梗死病情進展的因素復雜，2組療效差別可能與患者疾病進展機制不同有關，有待進一步研究。本研究提示，對于癥狀表現為波動性患者，常規治療后仍有進展，加用替羅非班注射液可能有效。本研究為回顧性研究，有待進一步的隨機雙盲對照研究證實。