“免疫學(xué)研究進(jìn)展應(yīng)用”一節(jié)校本課程教學(xué)設(shè)計(jì)

王 娜（北京師范大學(xué)第二附屬中學(xué)西城實(shí)驗(yàn)學(xué)校 北京 100120）

1 教學(xué)背景分析

本節(jié)課屬于校本課程，是人教版必修3《穩(wěn)態(tài)與環(huán)境》第2 章第4 節(jié)的知識(shí)延伸。免疫學(xué)的研究日新月異，在生活中的應(yīng)用也更加廣泛，不局限于教材中所提及的內(nèi)容。本節(jié)課結(jié)合科學(xué)研究前沿，探討免疫學(xué)的最新應(yīng)用。

學(xué)生已經(jīng)學(xué)習(xí)了細(xì)胞的癌變及免疫調(diào)節(jié)的基本知識(shí)，對(duì)癌癥和人體的免疫系統(tǒng)有基本的認(rèn)識(shí)，但對(duì)信息的獲取及處理能力較弱，批判性思維能力需要不斷提高。本節(jié)課引導(dǎo)學(xué)生閱讀資料，利用所學(xué)知識(shí)讀懂2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，對(duì)諾貝爾獎(jiǎng)研究成果進(jìn)行討論，發(fā)現(xiàn)其在實(shí)踐應(yīng)用中存在的問(wèn)題。課堂上鼓勵(lì)學(xué)生對(duì)相關(guān)社會(huì)問(wèn)題進(jìn)行討論并提出建議，增強(qiáng)學(xué)生的社會(huì)責(zé)任感。

2 教學(xué)目標(biāo)

1）通過(guò)閱讀分析資料，培養(yǎng)學(xué)生學(xué)以致用的能力及分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)探究能力。

2）通過(guò)對(duì)免疫療法及臨床事例的分析，培養(yǎng)學(xué)生的批判性科學(xué)思維。

3）通過(guò)對(duì)社會(huì)熱點(diǎn)問(wèn)題的討論，增強(qiáng)學(xué)生的社會(huì)責(zé)任。

3 教學(xué)策略

本節(jié)課以問(wèn)題串推進(jìn)資料分析過(guò)程，設(shè)計(jì)了合作學(xué)習(xí)環(huán)節(jié)，引導(dǎo)學(xué)生積極主動(dòng)學(xué)習(xí)。

4 教學(xué)過(guò)程

4.1 導(dǎo)入新課 教師提出問(wèn)題串：①免疫系統(tǒng)的功能是什么？②免疫監(jiān)視的主要對(duì)象是什么？③免疫監(jiān)視功能缺陷會(huì)發(fā)生什么事情？學(xué)生回憶所學(xué)并回答問(wèn)題，意識(shí)到免疫監(jiān)視功能缺陷會(huì)導(dǎo)致癌癥。

教師展示我國(guó)癌癥最新數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示平均每1 min 就有7 人被確診為癌癥。數(shù)據(jù)很驚人，但是癌癥不等于死亡。教師與學(xué)生討論癌癥的傳統(tǒng)治療方法及弊端，進(jìn)而引出獲得諾貝爾獎(jiǎng)的免疫療法。

4.2 理解基于PD-1／PD-L1 信號(hào)的免疫療法

4.2.1 PD-1 是什么？教師組織學(xué)生分組閱讀資料1 并回答問(wèn)題。

資料1：PD-1 分子是1992年被日本科學(xué)家Honjo 等人在T 細(xì)胞表面首先發(fā)現(xiàn)的，早期研究主要認(rèn)為此蛋白參與程序性細(xì)胞死亡。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，PD-1 除了在效應(yīng)T 細(xì)胞表面表達(dá)外，還在其他免疫細(xì)胞表面有所表達(dá)，例如參與抗原提呈的樹(shù)突狀細(xì)胞。PD-1 的配體分子主要為PD-L1 和PDL2。PD-L1 的分布更為廣泛，在正常人體淋巴組織中的白細(xì)胞和其他組織細(xì)胞表面有分布，如圖1所示。當(dāng)PD-1 與PD-L1 結(jié)合以后，效應(yīng)T 細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而抑制效應(yīng)T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。

圖1 PD-1 與PD-L1 的關(guān)系

問(wèn)題：

1）請(qǐng)解釋PD-1 和PD-L1 之間的關(guān)系。

2）PD-L1 與PD-1 結(jié)合后，會(huì)發(fā)生什么事情？

3）為什么機(jī)體會(huì)存在這種對(duì)免疫反應(yīng)的抑制作用？

通過(guò)對(duì)資料1 的分析討論，學(xué)生理解了PD-1表達(dá)于效應(yīng)T 細(xì)胞表面，其配體PD-L1 表達(dá)于正常組織細(xì)胞表面；當(dāng)PD-1 與PD-L1 結(jié)合后，會(huì)誘導(dǎo)效應(yīng)T 細(xì)胞等免疫細(xì)胞凋亡，避免免疫系統(tǒng)攻擊自身組織細(xì)胞，這種機(jī)制有助于實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)。

4.2.2 PD-1 和PD-L1 與癌癥有什么關(guān)系？

學(xué)生根據(jù)所學(xué)知識(shí)，推測(cè)PD-1 和PD-L1 與癌癥之間的關(guān)系。在此過(guò)程中，教師對(duì)學(xué)生的推測(cè)進(jìn)行適當(dāng)引導(dǎo)和點(diǎn)評(píng)，但生物學(xué)屬于自然科學(xué)，得出結(jié)論是需要實(shí)驗(yàn)證據(jù)的，因此讓學(xué)生閱讀資料2 和資料3。

資料2：2002年，美籍華裔科學(xué)家陳列平研究組發(fā)現(xiàn)，患有人頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的病人中，有66%的病人癌細(xì)胞高表達(dá)了PD-L1（也稱(chēng)為B7-H1）。除此之外，肺癌、肝癌和腎癌等多種癌癥中也存在PD－L1 高表達(dá)現(xiàn)象。

資料3：我國(guó)學(xué)者黃波教授課題組研究發(fā)現(xiàn)，有些癌細(xì)胞受淋巴因子（干擾素-γ）的影響，可將更多的代謝產(chǎn)物犬尿氨酸釋放到細(xì)胞外，作用于鄰近的效應(yīng)T 細(xì)胞，使之高表達(dá)PD-1。

通過(guò)對(duì)資料2 和資料3 的分析討論，學(xué)生意識(shí)到腫瘤細(xì)胞可以自身高表達(dá)PD-L1，偽裝成正常組織細(xì)胞，同時(shí)也可以使效應(yīng)T 細(xì)胞高表達(dá)PD-1，從而讓免疫系統(tǒng)認(rèn)可這種偽裝，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。

4.2.3 如何基于PD-1 和PD-L1 治療癌癥？

教師提出問(wèn)題：知己知彼，百戰(zhàn)不殆。既然知道了癌細(xì)胞存在這樣的逃逸機(jī)制，如何利用這種機(jī)制進(jìn)行抗癌治療？學(xué)生根據(jù)所學(xué)提出治療方案，教師給予評(píng)價(jià)。在教師的引導(dǎo)下，學(xué)生可回答出用抗體封閉PD-1 或PD-L1，以阻礙癌細(xì)胞的免疫逃逸，進(jìn)而達(dá)到治療癌癥的目的。這樣的方法是否有效？請(qǐng)學(xué)生閱讀資料4 中的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

資料4：

圖2 PD-L1 抗體治療鱗狀細(xì)胞癌小鼠［2］

學(xué)生通過(guò)對(duì)資料4 的分析，發(fā)現(xiàn)在研究階段利用抗體阻礙PD-1 與PD-L1 之間的結(jié)合治療癌癥是有效的。教師提出問(wèn)題：臨床效果如何？針對(duì)其他癌癥治療效果如何？請(qǐng)學(xué)生閱讀資料5。

資料5：PD-1 抗體Keytruda（K 藥）的一期臨床試驗(yàn)中，針對(duì)晚期的非小細(xì)胞肺癌的有效率是18%，針對(duì)晚期轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤的有效率是28%，針對(duì)晚期腎癌的有效率是27%。在治療晚期肺癌過(guò)程中，PD-L1 抗體Atezolizumab（A 藥）和化療共同使用，與單獨(dú)使用化療相比，中位生存期由13.9 個(gè)月延長(zhǎng)為18.6 個(gè)月，2年生存率由30%變?yōu)?9.6%。

臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，學(xué)生所提出的方案對(duì)于治療部分癌癥是有效的。

4.3 基于PD-1 的免疫療法在實(shí)踐中存在的問(wèn)題 教師提出問(wèn)題：長(zhǎng)期以來(lái)，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被廣泛推崇和認(rèn)可，媒體報(bào)道中針對(duì)PD-1和PD-L1 的抗癌藥與癌癥的交鋒也是連戰(zhàn)連捷，真的如此完美嗎？學(xué)生小組討論，此項(xiàng)研究成果在實(shí)踐中可能存在哪些問(wèn)題。

教師與學(xué)生通過(guò)討論交流，共同總結(jié)出存在的問(wèn)題：①免疫系統(tǒng)攻擊自身組織器官；②治療效果受限于腫瘤細(xì)胞表面PD-L1 的表達(dá)情況。以上僅是推測(cè)，事實(shí)是否如此？請(qǐng)學(xué)生閱讀資料6 和資料7。

資料6：樓XX，男，70 歲，2017年10月被診斷罹患肺癌，癌癥基因檢測(cè)結(jié)果表明，PD-L1 表達(dá)水平在90%～100%。2017年11月9日，注射了第1 針K 藥。10 min 后，病人感覺(jué)放松，隨之精神振奮，不適感基本消失。第2日病人又回到注射之前的狀況，并漸漸出現(xiàn)了猛烈咳嗽、心律不齊和頻發(fā)呼吸困難。在2 個(gè)多月內(nèi)，病人共接受了3 次Keytruda 治療，每次都是剛注射后感覺(jué)不錯(cuò)，隨后病情急轉(zhuǎn)直下，最終出現(xiàn)了自身免疫性肺炎。

資料7：

表1 PD-1 抗體對(duì)非小細(xì)胞肺癌的客觀(guān)緩解率

表2 PD-L1 抗體對(duì)非小細(xì)胞肺癌的客觀(guān)緩解率

學(xué)生通過(guò)對(duì)資料的閱讀理解，證實(shí)推測(cè)是對(duì)的。正因?yàn)槿绱耍旧碛凶陨砻庖卟』蛘哌M(jìn)行過(guò)器官移植的病人，應(yīng)謹(jǐn)慎使用此療法，并且病人在使用前最好進(jìn)行PD-L1 表達(dá)水平檢測(cè)，以選擇最適治療方法。

4.4 討論高價(jià)創(chuàng)新性藥的社會(huì)問(wèn)題 這些藥物的確會(huì)有副作用，但是這些副作用的發(fā)生概率并不是很高，程度也是有輕有重。對(duì)于晚期癌癥患者來(lái)說(shuō)，這些新藥是活下去的希望。教師提示50 mg K 藥，價(jià)格在1.7 萬(wàn)元左右。一般情況下，每3 周要注射大約200 mg 的K 藥。引導(dǎo)學(xué)生討論，如此高昂的定價(jià)合理嗎？

學(xué)生發(fā)表自己的觀(guān)點(diǎn)，部分學(xué)生會(huì)考慮藥物研發(fā)的成本問(wèn)題，教師展示羅氏公司公布的新藥研發(fā)成本，即從1 個(gè)分子到1 種藥，需要7 000 874 h，6 587 次實(shí)驗(yàn)，423 名研究員。學(xué)生意識(shí)到藥物昂貴是有原因的。面對(duì)這種情況，請(qǐng)學(xué)生提出建議，解決這種矛盾。

教師總結(jié)，解決這個(gè)矛盾的根本方法是科技的進(jìn)步，如果學(xué)生對(duì)基礎(chǔ)研究感興趣，將來(lái)可以加入到相關(guān)的研究工作中，實(shí)現(xiàn)自己的社會(huì)價(jià)值。

4.5 課后作業(yè) 黑色素瘤的發(fā)病率并不算高，2015年我國(guó)的數(shù)據(jù)是每10 萬(wàn)人中有8 例。不過(guò)與歐美主要分布在皮膚淺表的皮膚型不同，中國(guó)有約50%的患者的黑色素瘤是分布在四肢末端皮膚的肢端型，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。請(qǐng)以小組為單位進(jìn)行文獻(xiàn)查閱或社會(huì)調(diào)查，為下圖補(bǔ)充對(duì)照組的數(shù)據(jù)，并回答你認(rèn)為PD-1／PD-L1 的免疫療法對(duì)該癌癥是否有效？如果有效請(qǐng)簡(jiǎn)述可能的原因。

圖3 患有肢端黑色素瘤病人使用PD-1 抗體治療的總體生存率［5］

5 教學(xué)反思

本節(jié)課所選內(nèi)容是社會(huì)熱點(diǎn)話(huà)題，貼近學(xué)生的生活，容易激發(fā)學(xué)生的興趣。同時(shí)，本節(jié)課的教學(xué)內(nèi)容易于培養(yǎng)學(xué)生的生物學(xué)核心素養(yǎng)。教學(xué)過(guò)程中，教師提出一系列問(wèn)題，學(xué)生通過(guò)閱讀資料、合作學(xué)習(xí)，對(duì)相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行探討。課堂上，學(xué)生的主體地位得以體現(xiàn)，學(xué)生可以充分調(diào)動(dòng)所學(xué)知識(shí)理解免疫學(xué)研究前沿的成果，自主設(shè)計(jì)“癌癥治療方案”，發(fā)現(xiàn)2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)研究成果在實(shí)踐應(yīng)用中存在的問(wèn)題，積極討論高價(jià)創(chuàng)新性藥引發(fā)的社會(huì)問(wèn)題。在本節(jié)課上，學(xué)生是在真實(shí)情境下思考如何解決實(shí)際問(wèn)題，并且可以體會(huì)到生物學(xué)科在實(shí)踐中的重要價(jià)值。