抗瘤增效方聯合甘麥大棗湯加味對宮頸癌患者抑郁和睡眠指數及腫瘤指標的影響*

劉 暢，趙曉珍，蔡玥嬌，王少墨，吳 繼，徐振曄

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤科，上海 200032）

抗瘤增效方是上海市名中醫徐振曄教授多年臨床經驗總結而成的經驗復方，臨床應用于抗多種惡性腫瘤的復發與轉移治療，有較好的抗瘤增效作用。課題組在前期的多中心臨床對照試驗中發現，抗瘤增效方能夠有效的延長患者的中位生存期，提高遠期生存率，改善生存質量[1-5]。宮頸癌是女性發病率最高的惡性腫瘤之一。宮頸癌患者術后生理結構的改變、激素分泌水平的變化，放、化療的不良反應以及一些社會因素往往造成患者嚴重的心理負擔，大多表現為失眠、焦慮、抑郁等癥狀，嚴重影響患者的預后及康復[6]。甘麥大棗湯被證實在治療婦女圍絕經期、產褥期、及惡性腫瘤合并抑郁和失眠方面具有較好的臨床療效[7-10]，但臨床應用需做辨證加減，如何能在改善患者抑郁及失眠的基礎上，更有效的提高患者的生存質量，降低患者的腫瘤指標，提高療效成為宮頸癌臨床研究的重點。因此，本研究通過抗瘤增效方聯合甘麥大棗湯加味治療宮頸癌術后及放化療后抑郁患者，旨在為全面改善患者的生存質量，防止復發轉移，為臨床綜合治療應用提供更多的參考依據。

1 研究資料

所有資料均來自于2016年3月1日—2018年3月1日期間，就診于上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤二科門診的宮頸癌患者。

1.1 納入標準 1）患者年齡在18~75歲之間，病理診斷明確。2）經過西醫手術治療或放、化療結束后半年以內，自愿在未來3個月隨訪期內接受中藥治療。3）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分為大于8分，符合輕度、中度、重度抑郁標準。4）能夠順利進行正常的語言交流，并自愿簽署知情同意書。

1.2 剔除標準 1）有精神病史者。2）有重大免疫缺陷性疾病者。3）有其他器官伴隨疾病者。

1.3 一般資料 滿足納入標準并參照剔除標準共納入研究共186例，將患者年齡從小到大排序，采用SPSS統計軟件生成隨機分組，分別為對照組及治療組，每組93例。記錄患者的一般情況、治療前各指標及量表評分。接受3個月隨訪干預，期間對照組6例、治療組4例因患者自身原因退出隨訪，最終對照組87例，治療組89例納入分析。兩組患者的一般資料詳見表1。

2 研究方法

2.1 干預方法 抗瘤增效方由生黃芪、黃精、靈芝、制蒼術等6味藥組成，甘麥大棗湯以原方甘草、淮小麥、大棗3味藥組成。對照組采用甘麥大棗湯加味干預，治療組采用抗瘤增效方聯合甘麥大棗湯加味干預。加減方法：夜寐不安加酸棗仁、茯神；心悸加麥門冬、五味子；煩熱加牡丹皮、知母；汗出不固加煅龍骨、煅牡蠣；健忘加石菖蒲、遠志；肝郁加柴胡、佛手；大便不通加枳實、枳殼、瓜蔞子；濕熱較重加土茯苓、蜀羊泉。諸藥相伍，共奏清心除煩，安神寧志，疏肝理脾，行氣解郁之效。所有中藥飲片均來自于本院中藥房，由草藥房統一代煎，予患者每日1劑，早晚飯后0.5 h分服，干預治療周期為3個月。

2.2 評價指標 評價指標包括患者治療前后漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分、匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）得分以及相關血清腫瘤標志物（TM）。通過對比對照組及治療組患者干預前后，及干預后兩組之間各項指標的表達水平差異，評價抗瘤增效方聯合甘麥大棗湯加味干預對宮頸癌術后或放化療后患者的抑郁程度、睡眠質量及腫瘤指標的影響。

2.2.1 漢密爾頓抑郁量表（HAMD） HAMD共24個項目，包括焦慮/軀體化、體質、認識障礙、日夜變化、阻滯、睡眠障礙、絕望感7類因子結構；評分越高表示抑郁越嚴重。<8分表示沒有抑郁癥狀，8~20分表示可能有焦慮，20~35分表示輕中度抑郁，>35分表示嚴重抑郁。

2.2.2 匹茲堡睡眠質量指數（PSQI） PSQI由19個項目構成主觀睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、安眠藥物的使用以及日間功能7個因子，每個項目按照0~3分的4級評分法，評分越高表示睡眠質量越差。得分>7分表示患者存在睡眠障礙。

2.2.3 腫瘤標志物（TM） 腫瘤指標包括癌胚抗原（CEA）、糖類抗原 125（CA125）、糖類抗原 199（CA199）以及鱗癌抗原（SCC）被證明是宮頸癌預后相關的腫瘤標記物，臨床中多項指標的聯合檢測可以指導臨床治療及預后判斷[11]。本研究中，4項腫瘤指標檢測結果由本院檢驗科提供。其中，CEA、CA125、SCC檢測采用化學發光法，試劑盒型號為雅培I2000SR。CA199采用電化學發光法，試劑盒型號為羅氏Cobas602。

2.3 統計分析 采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析。統計描述部分，計數資料采用頻數、百分比表示；計量資料采用均數標準差表示；干預前后的數據采用配對t檢驗或秩和檢驗，對照組與治療組兩組間采用兩兩比較，P<0.05表示差異具有統計學意義。

3 結果

3.1 治療前后患者HAMD評分變化情況 干預前，對照組患者HAMD得分與治療組患者得分比較，差異不具有統計學意義；干預3個月后，對照組HAMD得分。與治療前相比，差異具有統計學意義（P<0.05）；治療組治療后得分較治療前顯著降低，差異有統計學意義（P<0.05）；治療組和對照組患者在治療3個月后得分，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3.2 治療前后患者PSQI評分 干預前后兩組宮頸癌患者PSQI各因子及總得分比較見表3。結果表明，對照組患者在入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、安眠藥物的使用以及PSQI總分等方面與干預前比較有所改善，差異有統計學意義（P<0.05）；而治療組干預后較干預前在入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、安眠藥物使用、日間功能以及PSQI總分等方面與干預前比較均有改善，差異有統計學意義（P<0.05）。而兩組患者治療后相比，治療組患者在睡眠質量、安眠藥物使用、日間功能方面明顯優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

表1 患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patients 例（%）

表2 干預前后患者HAMD評分變化情況（x±s）Tab.2 Change of HAMD score of patients before and after intervention（x±s） 分

3.3 治療前后腫瘤標志物 干預前后兩組宮頸癌患者CEA、CA125、CA199以及SCC水平比較見表4。對照組干預后患者的CEA及SCC水平較前顯著降低（P<0.05）；CA199及CA125水平無顯著變化（P>0.05）。治療組干預后CEA、CA199、SCC均顯著降低（P<0.05），且與對照組相比，治療組 CEA、CA125、CA199、SCC均顯著降低差異有統計學意義（P<0.05）。

4 討論

中國腫瘤患者抑郁發生率在50%以上，嚴重影響患者的生存質量[12]，且一定程度上影響了患者的預后及放化療療效。宮頸癌患者抑郁癥發病機制目前尚不十分明確，現代研究表明可能與體內雌激素分泌水平變化有關[13]。此外，社會因素及情志因素也是宮頸癌術后抑郁癥的重要致病因素，一些研究發現，患者一旦出現較為嚴重的失眠及抑郁往往需要通過服用抗焦慮藥物、安眠藥物等控制病情[13]，但此類藥物大多有較強的依賴性及肝腎毒性[12]，不利于患者的長期服用。宮頸癌腹腔鏡術后患者心理狀況低下與年齡、文化程度、家庭收入、家庭關系、疼痛程度、手術并發癥以及對宮頸癌疾病知識的了解程度有關[14-15]。術后早期的宮頸癌患者存在明顯的焦慮和抑郁情緒，對患者進行必要的心理疏導，幫助患者協調婚姻關系，將有利于宮頸癌患者的身體和心理的共同康復，提高其生存質量[16]。

抑郁癥屬中醫學“臟躁”范疇，甘麥大棗湯是治療該病的經典復方。早在張仲景《金匱要略·婦人雜病脈證并治篇》有云：“婦人臟燥，喜悲傷欲哭，象如神靈所作，數欠伸，甘麥大棗湯主之。”《本經》曰：“甘草主五臟六腑寒熱邪氣，堅筋骨，長肌肉。小麥養心安神，功能養心除煩，用于臟燥，悲傷欲哭癥；大棗養血安神、補中益氣之功效”。臨床治療婦人臟躁，可做適當加減[17]。有研究發現，甘麥大棗湯加味與文拉法辛通過對海馬保護作用，抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質（HPA）軸過度亢進，從而糾正抑郁模型大鼠行為學異常[18]。也可能通過下調抑郁癥大鼠海馬信號轉導cAMP-PKA途徑，糾正抑郁癥模型大鼠行為學變化[19]。

表3 干預前后患者PSQI各因子得分及總分情況（x±s）Tab.3 All factors and total scores of PSQIof patients before and after intervention（x±s） 分

表4 干預前后腫瘤指標比較（x±s）Tab.4 Comparison of tumor indexes before and after intervention（x±s）

抗瘤增效方是上海市名中醫徐振曄教授從臨床中反復凝練、總結、以益氣養精為主兼運脾清熱化濕為治則制定的中藥復方。主要由生黃芪、黃精、靈芝、制蒼術等6味藥組成。生黃芪，甘，微溫，為補氣要藥，《本草求真》謂：“入肺補氣，入表實衛，為補氣諸藥之最”；現代研究認為其具有升高白細胞，提高免疫力的作用[20-21]。黃精，甘，平，“補諸虛，止寒熱，填精髓”，《本草綱目》曰：補腎益精，滋補肺脾。現代藥理研究發現黃精可全面提機體高免疫力[22]，增強巨噬細胞吞噬能力以及脾臟T淋巴細胞和B淋巴細胞增殖能力，提升血清中細胞因子的免疫應答，對癌細胞具有一定殺傷作用[23]。靈芝，滋補強壯，益氣血，補精髓，《本草綱目》載靈芝“益心氣，補中，增智慧，不忘”，靈芝“利關節，保神，益精氣，堅筋骨，好顏色”。靈芝與黃芪、黃精并用，補腎生髓，益氣養精扶正，寓補于攻，兼驅其邪。方中制蒼術一味，系運脾化濕要藥，朱震亨言：“蒼術治濕，上、中、下皆可用之。”諸藥相伍，藥味精簡，組方嚴謹，扶正兼顧減毒，特點鮮明。

大量研究證實甘麥大棗湯可以有效改善宮頸癌患者的抑郁癥狀[12]，但由于其組方較為精簡，臨床療效存在一定的局限，故臨床除考慮改善患者抑制癥狀的同時，需全面提高宮頸癌術后和放化療后患者的臨床療效，有效防止腫瘤的復發轉移。應在甘麥大棗湯治療的基礎上聯合應用抗瘤增效之復方，綜合提高宮頸癌患者的臨床療效。抗瘤增效方可以明顯改善非小細胞肺癌、直腸癌等惡性腫瘤的臨床療效[24]，但尚未報道過抗瘤增效方對宮頸癌術后或放療后患者的臨床療效。本研究旨在采用以抗瘤增效方聯合甘麥大棗湯加味干預宮頸癌術后及放化療后抑郁患者，探索以甘麥大棗湯改善患者抑郁狀態的基礎上，觀察抗瘤增效方是否可以有效降低患者的腫瘤指標，提高甘麥大棗湯改善抑郁和睡眠質量的功效，進一步完善宮頸癌術后和放化療后患者的中醫藥治療方案。本研究結果證實：應用抗瘤增效方聯合甘麥大棗湯在減輕患者抑郁程度、提高睡眠質量、降低腫瘤指標方面均優于單純使用甘麥大棗湯。通過對比干預前后兩組患者各項指標，證實了抗瘤增效方聯合甘麥大棗湯加味治療確實可以改善宮頸癌術后或放化療后患者的抑郁程度、睡眠質量，降低患者的腫瘤指標，對今后的中醫藥臨床治療宮頸癌有一定的指導意義。

在未來的研究中，希望通過進一步擴大樣本量，采取多因素，多層次的分析方法深入探討惡性腫瘤患者抑郁癥的發病機制及相關危險因素。此外，仍須積極將中醫理論與現代醫學治療手段相結合，通過延長治療周期及長期隨訪觀察，掌握臨床中患者通過不同治療手段的獲益情況。從而更準確有效地指導臨床，根據不同分型的患者制定合理的治療方案，改善患者的生存質量，延長生存期，發揮傳統中醫學的特色與優勢，將中醫藥防治宮頸癌的有效治療方案推廣至臨床。