中西醫結合治療對腹腔鏡下子宮平滑肌瘤剔除術后患者卵巢功能及應激激素影響*

王竹林，劉 靜，王 靜，曲紅衛，慕建寧，盧占斌，王 漪

（西安高新醫院婦科，西安 710005）

子宮肌瘤亦稱子宮平滑肌瘤或子宮纖維瘤，是育齡期婦女生殖系統最常見的良性腫瘤，發病率高達20%～30%[1-2]。近年來隨著晚婚、晚育人數增多，30歲以上婦女子宮肌瘤的發生率達20%～25%；絕經之前，隨著年齡增長，發病率呈遞增趨勢[3-4]。隨著彩超、影像學的廣泛應用，發現很多無癥狀的子宮肌瘤患者，而有癥狀者主要表現為月經改變，月經量增多，經期延長，白帶增多，尿頻、排尿困難、便秘，嚴重者可出現失血性貧血、不孕等，嚴重影響女性的生存質量[5]。在滿足治療指征前提下，微創治療不僅可以保留患者生育能力，同時也能有效減輕患者不良心理反應。腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術（LM）具有創傷小、恢復快等優勢，目前已成為子宮平滑肌瘤的首選治療方式[6]。但長期臨床隨訪發現[7-8]，LM仍屬于一種有創治療，加之術中麻醉效應以及CO2氣腹的壓力，術后引起患者機體出現一定程度的氧化應激反應以及血液流變學異常（高凝狀態），對患者的卵巢功能 [促卵泡刺激素（FSH）、促黃體素（LH）、雌二醇（E2）]造成嚴重不良影響。本研究基于“氣虛血瘀”病機，給予益氣化瘀中藥有機配合米非司酮治療，在改善患者術后臨床癥狀、卵巢功能及應激激素水平方面獲得較為滿意的療效，現總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所選88例LM研究病例均為2015年6月—2016年10月在西安高新醫院婦科住院患者，采用分層區組隨機化方法對照實驗方法進行測驗，即對患者進行隨機序列分配并放入按順序編碼、密封、不透光的信封中，由本研究指定的對研究內容不知曉的醫師保管信封，當研究人員確定受試對象的合格性后，LM后給予米非司酮片或在LM后給予米非司酮片基礎上給予益氣化瘀中藥。參與研究過程中須遵照醫囑服藥或調整用藥，如出現不良反應須及時就醫，期間研究者只需按患者入組的先后順序分配已編碼的藥物，研究者和患者對分組情況和所接受的治療方法均不知情。試驗結束并完成數據錄入后由統計分析人員對數據進行盲態審核，按順序拆開信封并將受試對象分配入相應的試驗組，其中治療組和對照組各44例，研究中脫落3例，1例因不接受隨訪自行退出，2例在治療過程中出現腸梗阻，脫落率為3.4%，最終完成85例患者。

治療組43例，年齡35~45歲，平均（38.57±4.82）歲；病灶直徑 4~10cm，平均（6.15±0.37）cm；肌壁間肌瘤29例，其它15例；單發32例，多發11例；孕次 0~6次，平均（3.15±0.89）次；產次 0~4次，平均（1.56±0.76）次。對照組42例，年齡35~50歲，平均（38.32±5.08）歲；病灶直徑 4~10 cm，平均（5.96±0.27）cm；肌壁間肌瘤26例，其它16例；單發30例，多發 12例；孕次 0~6次，平均（3.55±0.74）次；產次0~4次，平均（1.62±0.88）次。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《婦產科學》[9]中有關標準：1）婦科檢查子宮增大或和質硬、形態不規則。2）超聲檢查提示子宮肌瘤大小、數目及部位，并排除盆腔其他腫瘤。3）具有月經異常癥狀，如月經過多，經期延長或不規則陰道流血。4）壓迫膀朧或直腸，尿頻、尿急或便秘。5）貧血。6）不育或有疼痛癥狀。注第1）、2）項為診斷所必須。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]中“癥瘕”氣虛血瘀診斷標準，主癥：1）子宮包塊，固定不移。2）月經量多，或月經先期；輕者月經正常，重者經行血崩或漏下不止。次癥：1）小腹墜脹或隱痛或經期腹痛。2）帶下量多。3）面色萎黃或少華，或神疲乏力，氣短懶言，頭暈。4）大便稀溏。5）舌質暗紅，體胖大或有瘀點、瘀斑；脈沉細、沉弦或細澀。以上主癥必備，次癥符合任意3項。

1.2.3 納入標準 1）符合中西醫診斷標準。2）年齡30~45歲，未絕經。3）患者均要求保留子宮，均行LM。4）子宮肌瘤最大直徑4～10 cm，數目≤6個；并簽署知情同意書。5）近3月未服用激素治療。6）自愿接受治療，資料完整者，研究經醫院倫理委員會批準。

1.2.4 排除標準 1）不符合納入標準。2）合并嚴重心腦血管疾病及造血系統等嚴重原發性疾病。3）嚴重精神病患者。4）經B超與婦科檢查診斷可疑合并子宮腺肌病等腫塊者。5）合并重度貧血、肌瘤蒂扭轉、疑似肌瘤惡性變患者。6）妊娠期或哺乳期婦女，且病灶直徑＞10 cm。7）患者依從性低，無法確定治療效果或收集資料不全者。

1.2.5 剔除或脫落標準 1）不按遵守治療方案，嚴重影響治療效果。2）發生嚴重并發癥或自行退出者。1.3 治療方法 對照組LM后給予米非司酮片，治療組在對照組基礎上給予益氣化瘀中藥，兩組均1個月為1個療程，連續口服3個療程。

1.3.1 手術步驟 兩組患者于月經干凈后第3~7天實施LM手術，均采取全麻氣管插管，手術方式參照自蓉[11]治療腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術，術后采用1~0可吸收線連續縫合關閉瘤腔，褥式縫合子宮成形；再次沖洗盆腔、止血，標本送病理檢查，手術結束。術后鎮痛泵行自控硬膜外鎮痛，鎮痛液配方為：芬太尼0.2~0.3 mg+0.75%羅哌卡因20 mL+氟哌利多5 mg，以生理鹽水稀釋至100 mL，2 mL/h，自控追加劑量0.5 mL，鎖定時間15 min，術后常規給予抗生素3 d。

1.3.2 對照組 予米非司酮片。術后第1次月經的第1天開始服用小劑量米非司酮片（25 mg/片，上海新華聯制藥有限公司生產，批號：43131107）12.5 mg/d，1個月為1個療程，連續口服3個療程。

1.3.3 治療組 在對照組治療基礎上加益氣化瘀中藥。藥物組成：黃芪45 g、桂枝15 g、黨參30 g、白術 15 g、山藥 15 g、三棱 10 g、莪術 10 g、鬼箭羽20 g、赤芍 15 g、鱉甲 15 g、茯苓 30 g、牡丹皮 15 g、當歸15 g、川芎 15 g、雞內金 20 g、甘草 6 g。用法：由陜西省高新醫院制劑中心統一煎煮，200 mL/袋（每劑煎制成3袋），每日1劑，3次/d，術后第一天開始，1個月為1個療程，連續口服3個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1 觀察指標

1.4.1.1 卵巢功能 分別于術后3、6個月，取患者空腹肘靜脈血5 mL，離心取上清液。采用放射免疫法檢測（試劑盒由北京北方生物技術研究所提供）血清卵巢功能指標，包括E2、FSH、LH。

1.4.1.2 應激激素指標 分別于術后3、6月，取患者空腹肘靜脈血5 mL，離心取上清液。采用酶聯免疫吸附法（美國Beckman試劑盒）測定應激激素指標，包括腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、皮質醇（Cor）。

1.4.2 子宮肌瘤復發判定標準 分別于術后6、12個月彩色多普勒超聲確定子宮體的形態，特別觀察子宮肌瘤新生結節的外形與局部血流信號，如果存在結節異常可以確定為子宮肌瘤復發[11]。

1.5 統計學分析 采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，但內前后兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料采用例數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同時間點兩組卵巢功能相關指標比較 兩組術后6個月FSH、LH、E2均較術后3個月降低（P＜0.05）；術后同時間點兩組比較：治療組在FSH、LH低于對照組，而E2水平高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 不同時間點2組卵巢功能相關指標比較（x±s）Tab.1 Comparison of ovarian function indicators between the two groups at different time points（x±s）

2.2 不同時間點兩組應激激素相關指標比較 兩組術后6月NE、Cor、DA均較術后3月降低（P＜0.05）；術后同時間點兩組比較治療組在NE、Cor、DA均低于對照組（P＜0.05），見表 2。

表2 不同時間點兩組應激激素相關指標比較（x±s）Tab.2 Comparison of stress hormone related indexes between two groups at different time points（x±s）

2.3 兩組復發率比較 治療組術后6個月、術后12個月復發率及總復發率明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組術后復發率比較（x±s）Tab.3 Comparison of postoperative recurrence rate between two groups（x±s） 例（%）

3 討論

流行病學調查發現，LM術后隨時間延長子宮肌瘤復發率越高，5 a累積復發率為5%~11%，10 a累積復發率20%~38%[12]；Doridot[13]對研究的196例LM術后患者進行隨訪發現，術后42個月復發45例，復發率高達22.96%。因此，如何預防其術后復發已成為婦科臨床上所面臨的棘手問題，而尋找療效穩定確切、不良反應小、易于患者接受和推廣的藥物已經成為婦科學研究領域的一個重要課題。

祖國醫學并無子宮肌瘤病名，根據子宮肌瘤證候將其歸屬于“癥瘕”范疇，最早記載于《內經·素問》，曰“任脈為病，男子內結七疝，女子帶下癥瘕”；”清代李用粹《證治匯補》則認為，本病是因虛痰瘀而生：“壯實人無積，虛人則有之……痰夾血液凝結而成”。近代醫家多從瘀血而論之，強調肝郁氣滯血瘀而成癥、痰瘀互結而成癥、氣虛血瘀成癥、腎虛血瘀成癥、陰虛血瘀成癥、寒凝血瘀成癥等等；治療多以化瘀為主；本研究團隊基于LM術后患者多呈現“氣虛血瘀”的中醫證候表現，給予益氣化瘀中藥全方位、靶向治療，獲得滿意臨床療效。

方中黃芪補中益氣、健脾升陽，對氣虛所致的血滯、失血等有補氣以行血、補氣以攝血之功效；黨參補中、益氣、養血；白術補氣健脾，為補脾胃之要藥；山藥益氣養陰，補脾肺腎，為治“諸虛百損”之要藥；氣虛則血生化無源而致氣血兩虛，因此用黨參、白術、山藥、補氣健脾以資氣血生化之源；桂枝、牡丹皮、茯苓3藥配伍取自桂枝茯苓丸之義，桂枝溫通經脈而行瘀滯；茯苓能清痰利水，滲濕健脾，兩藥相配伍，增強通經利水、消癥之功；牡丹皮散血行瘀，與茯苓相合，散血利水，消痞塊；3藥配伍增強活血化瘀、緩消癥塊之功效；鬼箭羽軟堅消癥；鱉甲入腎經，既能軟堅散結，又具有化痰之功效；赤芍活血化瘀、軟堅散結，鬼箭羽、鱉甲、赤芍相配伍增強活血、軟堅消癥之功效；三棱、莪術專于破血，又能行血中之氣，兩者相輔相成，破血積、癥瘕之功倍，張錫純指出：“三棱、莪術為化瘀血之要藥，以治女子癥瘕，月經不調，性非猛烈而建功甚速”；雞內金活血散瘀、運脾消食，可加強三棱、莪術散瘀消癥之功效；川芎“上行頭目，下調經水，中開郁結”，為活血行氣要藥；當歸補血活血為“婦科專藥”，當歸配川芎，增強活血行氣之功效；甘草既補脾益氣，又調和藥性。全方共奏“益氣活血，化瘀消癥”之功效。

現代藥理學研究發現，益氣化瘀中藥能夠控制炎癥、促進組織修復、軟化纖維組織、提高卵巢功能等功效[14-15]。方中黨參中所含黨參皂甙，具有著增強網狀內皮系統功能的作用；黃芪所含黃酮具有著改善免疫功能的作用；白術、茯苓所含有的藥物成分具有著改善造血功能及抗氧化的作用；三棱具有抗血栓及抗腫瘤的作用，其水煎劑及總黃酮對膠原蛋白一腎上腺素誘導的小鼠體內血栓有顯著的保護作用，莪術具有抗腫瘤、抗血栓、抗菌的作用，醋制后化瘀作用明顯增強；桂枝所含桂皮醛有明顯的鎮痛解痙作用，能夠使皮膚血管擴張，促進血液循環；赤芍主要成分沒食子酸具有清除自由基而起到較強的抗氧化活性，抑制血管收縮、調節血管內膜細胞；當歸的水提物則為興奮子宮的主要活性成分，川芎中的活性成分藁本內酯可抑制子宮血管平滑肌細胞的異常增殖和細胞周期進展；丹皮酚是牡丹皮中的主要活性成分，能夠提高外周血酸a-醋酸茶酯酶(ANAE)陽性淋巴細胞百分率和白細胞移動抑制因子的釋放,增強機體細胞免疫功能，并顯著改善外周血中性白細胞對金黃色葡萄球菌的吞噬作用。

抑胚劑米非司酮為受體水平抗孕激素藥，可持續抑制絨毛胚胎的生長，直到絨毛胚胎壞死，臨床中除了應用在緊急避孕、終止早孕、誘導月經等方面外，多項研究報道證實治療子宮肌瘤療效明確[16]。米非司酮可以通過與孕激素受體（PR）結合來抑制孕激素的分泌，降低孕激素水平及腫瘤組織中表皮生長因子受體（EGFR）的表達，減緩瘤體繼續分裂增大。另外，米非司酮還可以抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，抑制FSH分泌，從而反射性地降低雌激素和孕激素水平，抑制子宮肌瘤細胞生長，縮小子宮肌瘤體積[17]。相關研究報道[18]，口服米非司酮之后，能夠使得子宮肌瘤變性及發生壞死，同時可以降低肌瘤中的雌激素與孕激素效應，減緩肌瘤生長，改善患者盆腔內充血及水腫情況。在西藥米非司酮強效殺胚后，再進一步給予“益氣活血，化瘀消癥”中藥，可減少包塊內出血，同時促進包塊及盆腔內積液的吸收，使被堵塞的輸卵管恢復通暢，且對身體無不良反應。

在女性生殖腺中卵巢具有產生雌性激素和分泌卵子的功能，其功能指標變化可表現手術創傷對周圍組織的影響程度，FSH、LH、E2是最重要的評價卵巢功能指標[19]。血清E2作為反應卵巢儲備功能的重要指標，與FSH、LH水平呈負相關性。NE、Cor、DA作為有效反應機體炎性應激的指標，對手術性創傷應激程度的監測的臨床意義較高[20]。近年來，中醫藥通過整體調節、辨證論治、多途徑、全面靶向治療在LM術后防治中獲得較為滿意的療效，且明顯提高患者的生存質量[21]。本研究通過對子宮肌瘤LM術后米非司酮常規治療的基礎上給予益氣化瘀中藥，結果發現在術后3個月、6個月FSH、LH、E2卵巢功能方面均優于對照組（P＜0.05）；此結論與研究結果相一致，提示中西醫有機結合可以降低E2表達、降低FSH、LH水平而抑制子宮肌瘤細胞增殖的作用；應激激素指標作為機體對外界干預的反應，不僅能反應機體在手術中的創傷程度，還能預測患者術后康復效果，對手術評判很有研究價值[22]。從本研究結果可以看出，中西醫結合較對照對在NE、DA、Cor水平明顯低于對照組，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。這也說明中西醫有機結合通過降低NE、DA、Cor的表達起到抑制子宮肌瘤生長。在安全性方面，兩組均為出現不良反應。

綜上所述，對LM術后患者給予益氣活血中藥有機配合米非司酮治療，可以顯著改善患者的臨床證候，防止子宮肌瘤復發，有效調節應激激水平和卵巢功能，且不良反應少，值得推廣。