對發病4.5~6h急性缺血性腦卒中使用尿激酶療效與安全性觀察

應鳴翹 陳紅芳

【摘要】目的：探討尿激酶對發病4.5～6h急性缺血性腦卒中患者的療效及安全性。 方法：回顧分析2018年1月至2019年4月期間接受靜脈尿激酶治療的急性缺血性腦卒中患者，根據靜脈溶栓前與溶栓后2.4h、溶栓后7d美國國立衛生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分比較其有效性。在發病后90d時采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評價臨床轉歸，0～1分定義為轉歸良好。安全性指標為顱內出血轉化及癥狀性腦出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH） 發生率。 結果：靜脈溶栓治療后2.4hNIHSS評分、7d NIHSS評分及90d mRS評分明顯低于溶栓前，差異均有統計學意義（P<0.05）。顱內出血轉化率為7.7%，其中癥狀性出血發生率為2.5%。 結論：發病4.5h～6h使用尿激酶進行靜脈溶栓患者可獲利，且未明顯增加主要的不良反應。

【關鍵詞】尿激酶;靜脈溶栓;急性缺血性腦卒中;療效;安全性

【中圖分類號】R82.1.4+2

【文獻標識碼】A

【文章編號】2095-6851（2019）10-043-02

隨著醫療進步，人們對急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓治療越發關注及重視，但仍有部分病人未能在4.5h內到達醫院接受重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）治療。本院開啟綠色通道，優化靜脈溶栓流程，發病4.5h內患者皆使用rt-PA靜脈溶栓治療，根據2018版中國缺血性腦卒中診治指南[1]，發病6h內可選擇尿激酶溶栓改善預后。本研究回顧分析了本院發病4.5h～6h急性缺血性卒中患者使用尿激酶靜脈溶栓的療效及安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2018年1月至2019年4月在本院神經內科診治的發病4.5～6h內接受尿激酶靜脈溶栓治療的39例急性缺血性腦卒中患者，其中男性2.4例，女性15例;年齡29歲～89歲，平均年齡63.9歲。納入標準：（1）有缺血性卒中導致的神經功能缺損癥狀;（2）癥狀出現在4.5～6h;（3）意識清楚或嗜睡;（4）腦CT無明顯早期腦梗死低密度改變。排除標準：（1）本次或既往有顱內出血病史;（2）近3個月有嚴重頭顱外傷或卒中史;（3）顱內腫瘤、巨大顱內動脈瘤、主動脈弓夾層;（4）3個月有顱內或椎管手術，近2周內大型外科手術，近3周內有胃腸或泌尿系統出血;（5）活動性內臟出血，近1周內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺;（6）血壓升高：收縮壓≥180mmHg，或舒張壓≥100mmHg（7）急性出血傾向，血小板低于100×109 /L或其他情況，2.4小時內接受過低分子肝素治療，口服抗凝劑且INR>1.7或PT>15秒，48h內使用凝血酶抑制劑或Ⅹa因子抑制劑或各種實驗室檢查異常（8）血糖<2.8mmol/L或>22.22mmol/L（9）頭CT或MRI提示大面積梗死。本研究有兩例患者>80歲進行了超指南溶栓，所有患者簽署了知情同意書。

1.2 方法 發病4.5～6h予尿激酶（國家準字H4202.1792，由武漢人福藥業有限責任公司生產）100萬-150萬IU溶解于0.9%生理鹽水100ml-200ml，持續靜脈滴注30分，動態監測患者意識狀態、血壓及NIHSS評分。

1.3 療效評價 有效性：（1）靜脈溶栓后2.4h、7d NIHSS評分改變，溶栓后7d NIHSS 評分下降≥4分或NIHSS評分0～1分為“7天好轉”;（2）在發病后90d時采用mRS評價臨床轉歸，0～1分定義為轉歸良好。安全性：（1）顱內出血轉化發生率（2）癥狀性顱內出血：CT證實出血，NIHSS評分增加≥4分或死亡（依據ECASS Ⅲ標準[2]）

1.4 統計學分析 應用SPSS 22.0軟件進行統計學處理。計量資料符合正

態分布，以 （x±s） 表示，采用配對t檢驗進行統計學分析，計數資料以頻數和百分率表示，以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 對患者靜脈溶栓治療前NIHSS評分分別與溶栓后2.4h、溶栓后7d NIHSS評分進行配對比較，溶栓后NIHSS評分明顯低于溶栓前，且差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。7天好轉患者為2.1例，好轉率為53.8%。

2.2 患者進行靜脈溶栓后90d mRS評分明顯低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。90d mRS評分0～1分患者為26例，良好轉歸患者占66.7%。

2.3 患者使用尿激酶靜脈溶栓后經過頭CT證實有顱內出血轉化患者3例（7.7%），其中癥狀性出血1例（2.5%），39例患者在治療后90d隨訪時無1例死亡。

3 討論

尿激酶是我國“九五”攻關課題成果，其確定了尿激酶使用劑量及證實其相對安全及有效，但因缺乏進一步研究，其適應證、禁忌癥尚未修訂或更新，主要參考rt-PA治療指南為主。有系統評價分析[3]了1.2項rt-PA靜脈溶栓試驗，提示發病6h內予rt-PA治療可能增加患者良好的結局。靜脈溶栓藥物主要有rt-PA、尿激酶，根據國內外指南[1，4]，rt-PA為首先推薦治療，且研究更多，使用有效性、安全性更為明確，但目前指南規定rt-PA治療窗為4.5h。本院開通了綠色通道及醫保普及，在發病4.5h內患者幾乎選擇了rt-PA靜脈溶栓治療，而發病4.5～6h患者選擇尿激酶溶栓。本研究回顧分析本院的患者，發現發病4.5～6h急性腦卒中患者使用尿激酶溶栓可能是有效及安全的。

本研究結果顯示發病4.5～6h急性缺血性腦卒中患者使用尿激酶靜脈溶栓后NHSS評分明顯下降且統計有顯著差異（P≤0.05），7天好轉率有53.8%，治療后90d患者mRS評分明顯下降且有統計學意義（P≤0.05），轉歸良好患者占66.7%。靜脈溶栓后出血轉化率及癥狀性出血轉化率不同研究差異比較大[5]，故橫向比較我院使用尿激酶溶栓顱內出血轉化發生率及癥狀性顱內出血概率沒有明顯高于本院使用rt-PA靜脈溶栓患者[6]。雖本研究納入病例相對較少，屬于回顧性研究，但是可以為超過4.5h無法使用rt-PA患者提供另一個有效可行的方案。雖然高齡為溶栓后出血轉化的重要因素[7]，但有研究證明[8]高齡患者使用尿激酶溶栓能改善預后，尤其對發病時間短的患者，發病3小時內使用尿激酶溶栓的高齡患者仍能從靜脈溶栓中獲益[9]，本研究有兩例患者大于80歲使用尿激酶靜脈溶栓后好轉，未發生出血轉化，故需進一步的研究去發現影響靜脈溶栓預后的因素，控制可控制因素，篩選患者進行個體化治療可增加安全性。

綜上所述，影響患者靜脈溶栓治療最關鍵的因素是時間窗，能在靜脈溶栓窗內達到醫院的患者仍然較少，故在有效的證據下延長治療窗可以改善部分患者預后，針對超過rt-PA溶栓治療時間的急性缺血性腦卒中患者，尿激酶是推薦及可選擇的方案，但仍需進一步深入研究來提供其有效性、安全性的證據，為臨床患者帶來獲益。

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