淺談某院生物等效性試驗(yàn)受試者篩選流程

周娜

[摘要] 篩選符合方案要求的合格受試者是生物等效性（Bioequivalence， BE）試驗(yàn)邁向成功的第一步。該文將從篩選前準(zhǔn)備、篩選過(guò)程和結(jié)束篩選3個(gè)方面詳細(xì)介紹該院BE試驗(yàn)篩選實(shí)踐流程，旨在為其他藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展此類試驗(yàn)篩選提供參考。

[關(guān)鍵詞] 生物等效性;受試者篩選;流程

[中圖分類號(hào)] R472 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-5654（2019）04（b）-0065-02

BE是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。為能檢測(cè)出制劑間的差異，受試者選擇要求盡量使個(gè)體間差異減到到最小。受試者的個(gè)體差異和依從性可能成為決定制劑體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和試驗(yàn)評(píng)價(jià)質(zhì)量的關(guān)鍵。由此可見，嚴(yán)格按照方案要求篩選合格的受試者對(duì)于BE試驗(yàn)質(zhì)量尤為重要。基于篩選合格的受試者對(duì)于BE試驗(yàn)的重要性，該院重視對(duì)受試者篩選流程的規(guī)范化管理，提高篩選效率，避免受試者重復(fù)參加試驗(yàn)，確保BE試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)可靠，同時(shí)保障受試者的安全和權(quán)益。該文介紹該院BE試驗(yàn)受試者篩選流程，旨在為同行開展此類試驗(yàn)篩選受試者提供參考。

1? 篩選前準(zhǔn)備

醫(yī)院BE試驗(yàn)實(shí)行項(xiàng)目聯(lián)系人（Project Contact， PC）負(fù)責(zé)制，由主要研究者（Principle Investigator， PI）指定專人作為PC，其負(fù)責(zé)對(duì)整個(gè)試驗(yàn)的協(xié)調(diào)與安排。項(xiàng)目承接后，由PC負(fù)責(zé)遞交申辦方或合同研究組織 （contract research organization，CRO）提交的機(jī)構(gòu)立項(xiàng)文件、倫理審查文件及其修訂文件。項(xiàng)目需要先經(jīng)機(jī)構(gòu)立項(xiàng)，再經(jīng)倫理審批，才能簽署藥物臨床試驗(yàn)協(xié)議。協(xié)議簽訂后，按照協(xié)議規(guī)定的首筆款打入醫(yī)院賬戶，方可召開項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)。啟動(dòng)會(huì)作為項(xiàng)目實(shí)施前培訓(xùn)及授權(quán)研究團(tuán)隊(duì)成員（主要研究者、參與試驗(yàn)的研究醫(yī)生和護(hù)士、藥品管理員、樣本管理員、項(xiàng)目質(zhì)控員和CRC等）及其輔助人員的重要會(huì)議，需由PI、機(jī)構(gòu)和申辦方共同商定培訓(xùn)內(nèi)容，一般應(yīng)包括試驗(yàn)方案、試驗(yàn)用藥品管理、生物樣本管理、嚴(yán)重不良事件處理及GCP知識(shí)等內(nèi)容。啟動(dòng)會(huì)后，由PC負(fù)責(zé)確認(rèn)參加試驗(yàn)的研究者均已完成授權(quán)和相關(guān)培訓(xùn)、本試驗(yàn)所用儀器設(shè)備均已校準(zhǔn)并在有效期內(nèi)、試驗(yàn)藥品和耗材已完成接收并檢查無(wú)誤、項(xiàng)目質(zhì)控員已完成篩選前的質(zhì)控工作、研究經(jīng)費(fèi)已經(jīng)到位等情況，在人員、設(shè)備、藥品、耗材、文件、資金等準(zhǔn)備就緒后，向PI發(fā)起篩選申請(qǐng)，經(jīng)PI 審核同意后，才能啟動(dòng)篩選。而招募足夠的受試者是啟動(dòng)篩選的必備條件，該院BE試驗(yàn)采用招募公司進(jìn)行招募，招募公司需按照項(xiàng)目招募要求制定詳細(xì)的招募計(jì)劃，并保證在篩選日前完成招募工作。篩選前，須由PC向招募公司核實(shí)招募完成情況，并告知其具體篩選日期，以保證篩選工作的順利開展。

2? 篩選過(guò)程

2.1? 來(lái)訪登記

任何BE試驗(yàn)項(xiàng)目文件（如知情同意書、篩選期病歷和各種流程表格等）使用前，需經(jīng)項(xiàng)目質(zhì)控員審閱后，由PC提出使用申請(qǐng)，經(jīng)PI批準(zhǔn)后方可使用。

受試者到達(dá)醫(yī)院I期臨床試驗(yàn)中心后，需要首先在“受試者來(lái)訪登記表”上詳細(xì)登記本次來(lái)訪的目的、來(lái)訪的日期和時(shí)間等內(nèi)容后，才能進(jìn)入中心篩選區(qū)參加篩選。

2.2? 發(fā)放受試者須知和知情同意書

完成來(lái)訪登記后，研究者為每位受試者發(fā)放一份“受試者須知”（為尊重受試者的知情權(quán)和自主選擇權(quán)，提高受試者的依從性，提前告知其試驗(yàn)內(nèi)容，包括：試驗(yàn)前需自愿簽署知情同意書、參加篩選需進(jìn)行查重、本中心各功能區(qū)設(shè)有視頻監(jiān)控、試驗(yàn)期間需配合檢查及樣本采集等）和兩份相同的經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的最新版知情同意書，要求受試者認(rèn)真完成閱讀。如果受試者表示已經(jīng)詳細(xì)了解并同意“受試者須知”中所列內(nèi)容，在其上簽名及日期確認(rèn)，并交回研究者。研究者負(fù)責(zé)核對(duì)“受試者須知”簽署情況及數(shù)量是否正確，保證受試者充分知曉并自愿配合完成篩選。

2.3? 知情同意書講解與簽署

臨床科室及其藥物臨床試驗(yàn)研究者是具體負(fù)責(zé)實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的主體部分[2]，擁有一支專業(yè)的、高水準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)研究者團(tuán)隊(duì)，是試驗(yàn)順利推進(jìn)的關(guān)鍵，也是保障臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要前提[3]。經(jīng)過(guò)培訓(xùn)并被授權(quán)的研究醫(yī)生方可進(jìn)行知情同意的講解與簽署工作，該中心采用集體講解加一對(duì)一答疑的方式進(jìn)行知情同意。首選由研究醫(yī)生為所有受試者進(jìn)行集體講解，然后受試者依次進(jìn)入專門的知情同意室，由研究醫(yī)生通過(guò)問(wèn)答方式確認(rèn)受試者是否已經(jīng)充分理解知情同意書內(nèi)容，必要時(shí)可進(jìn)行重復(fù)講解，在確認(rèn)受試者已充分理解知情同意書內(nèi)容后，本著自愿參加試驗(yàn)的原則，由研究醫(yī)生與受試者面對(duì)面簽署兩份相同的知情同意書原件，其中一份由本中心留存，另外一份交受試者保存。

2.4? 內(nèi)外查重與身份驗(yàn)證

內(nèi)部查重醫(yī)院建有中心篩選入組信息表，保存了曾經(jīng)在本中心獲得篩選號(hào)的所有受試者的基本信息，由專門的數(shù)據(jù)庫(kù)管理員負(fù)責(zé)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行及時(shí)更新和維護(hù)。受試者檔案的建立，可以快速查詢受試者的信息，了解既往史，簡(jiǎn)化篩選流程，提高工作效率[4]。對(duì)已簽署知情同意書的受試者采集身份證信息，逐一與本院受試者數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)，若其曾入選試驗(yàn)，查看距離末次給藥時(shí)間間隔是否符合本次方案要求;若其曾被剔除，查看每次篩選失敗原因以及前一次篩選距本次的時(shí)間間隔，判斷此受試者是否適合參加本次篩選[5]。

外部查重與身份驗(yàn)證醫(yī)院采用北京中興正遠(yuǎn)科技有限公司研發(fā)的《臨床研究受試者數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)》（版本號(hào)3.3.1.2）對(duì)已通過(guò)內(nèi)部查重的受試者進(jìn)行身份驗(yàn)證與全國(guó)聯(lián)網(wǎng)查重。采用賬號(hào)密碼登錄全國(guó)聯(lián)網(wǎng)系統(tǒng)后，在試驗(yàn)信息欄選中本次試驗(yàn)項(xiàng)目名稱，依次點(diǎn)擊“受試者試驗(yàn)管理”和“篩選”，執(zhí)行受試者篩選操作。通過(guò)與該系統(tǒng)相連的攝像頭和讀卡器，對(duì)受試者逐一拍照和掃描身份證原件進(jìn)行“證照核對(duì)”，系統(tǒng)會(huì)按照受試者狀態(tài)進(jìn)行判斷并提示篩選結(jié)果。只有系統(tǒng)提示證照核對(duì)“相似度-高”且滿足試驗(yàn)預(yù)置篩選條件（如距上次給藥天數(shù)大于90）的受試者才能進(jìn)入篩選的下一環(huán)節(jié)。

2.5? 簽署受試者鑒認(rèn)代碼表、發(fā)放篩選相關(guān)文件

簽署鑒認(rèn)代碼。表經(jīng)身份驗(yàn)證和查重系統(tǒng)通過(guò)后，研究者為受試者發(fā)放篩選號(hào)，并完成簽署“受試者鑒認(rèn)代碼表”，此表包含以下內(nèi)容：方案名稱和編號(hào)、篩選號(hào)、受試者姓名、姓名縮寫、聯(lián)系電話、受試者正楷簽名、受試者簽名、日期及受試者身份證正反面復(fù)印信息。

發(fā)放篩選相關(guān)文件簽署。鑒認(rèn)代碼表后，研究者為受試者發(fā)放項(xiàng)目專用的篩選胸牌、“篩選項(xiàng)目檢查清”和篩選期病歷。本中心為方便研究者快速識(shí)別并核對(duì)受試者信息，配有項(xiàng)目專用胸牌（帶掛繩的透明胸卡袋，內(nèi)置受試者身份證原件和可以通過(guò)紙張顏色區(qū)分不同試驗(yàn)項(xiàng)目的卡紙，卡紙內(nèi)容包括項(xiàng)目編號(hào)、受試者篩選號(hào)和姓名縮寫，要求受試者篩選全過(guò)程佩戴此胸牌，并且保持身份證有照片面朝外，便于研究者操作前核對(duì)受試者信息。根據(jù)不同試驗(yàn)流程制定的“篩選項(xiàng)目檢查清單”。受試者攜帶篩選期病歷，根據(jù)此清單的指引完成各項(xiàng)篩選檢查。

2.6? 開通GCP專用就診卡

為保證受試者免費(fèi)進(jìn)行試驗(yàn)所需各項(xiàng)門診檢查，我院制作了臨床試驗(yàn)GCP專用就診卡。該卡由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)發(fā)放，研究者根據(jù)項(xiàng)目預(yù)計(jì)篩選人數(shù)提前申領(lǐng)。篩選過(guò)程中，研究者需根據(jù)“受試者鑒認(rèn)代碼表”上的相關(guān)信息，在連接醫(yī)院內(nèi)網(wǎng)的計(jì)算機(jī)上開通該卡（即將受試者的姓名、性別、出生日期、年齡、聯(lián)系電話、現(xiàn)住址等基本信息錄入GCP專用就診卡中），并在卡面上用記號(hào)筆標(biāo)記好受試者的姓名和篩選號(hào)，保證一卡專人專用。卡開通后，研究醫(yī)生方可通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）下達(dá)項(xiàng)目篩選期檢查醫(yī)囑。GCP專用就診卡由研究者負(fù)責(zé)保管，受試者篩選檢查時(shí)，只需通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)刷卡即可實(shí)現(xiàn)免費(fèi)檢查，這樣既滿足了臨床試驗(yàn)的要求，也便于受試者的管理。

2.7? 篩選檢查

試驗(yàn)篩選流程根據(jù)具體的試驗(yàn)方案制定，研究者遵循公平、公正、先無(wú)創(chuàng)再有創(chuàng)檢查的原則對(duì)受試者進(jìn)行篩選[4]。受試者攜帶篩選期病歷，按照“篩選項(xiàng)目檢查清單”所列內(nèi)容開始篩選檢查，研究者為受試者做完每項(xiàng)檢查均需簽字確認(rèn)。BE試驗(yàn)的篩選檢查項(xiàng)目一般包括：身高體重測(cè)量、體格檢查、病史詢問(wèn)、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、胸部X片和實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、血生化、血妊娠、傳染病篩查、尿常規(guī)、尿液藥物篩查、酒精呼氣檢測(cè)）等。

3? 結(jié)束篩選

回收篩選相關(guān)文件受試者交回篩選胸牌、篩選項(xiàng)目檢查清單和篩選期病歷，在“受試者來(lái)訪登記表”上準(zhǔn)確登記離開日期、時(shí)間并簽名，研究者將身份證原件歸還受試者本人，并告知受試者獲知篩選結(jié)果的時(shí)間，受試者離開。

統(tǒng)計(jì)篩選失敗原因由項(xiàng)目質(zhì)控員查看篩選期研究病歷記錄情況，并區(qū)分篩選失敗病歷，交PC統(tǒng)計(jì)受試者篩選失敗原因后，報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)管理員將篩選失敗原因及時(shí)錄入該中心內(nèi)部受試者數(shù)據(jù)庫(kù)中，為后續(xù)其他BE試驗(yàn)篩選受試者提供參考。

4? 討論

科學(xué)合理的受試者篩選流程，篩選細(xì)節(jié)的重視和管理，是BE試驗(yàn)受試者篩選質(zhì)量的重要保障。自國(guó)辦發(fā)[2016]8號(hào)文《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》出臺(tái)以來(lái)，全國(guó)各大醫(yī)院紛紛成立藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（以下簡(jiǎn)稱“機(jī)構(gòu)”），準(zhǔn)備開展BE試驗(yàn)進(jìn)行仿制藥一致性評(píng)價(jià)，而這些新機(jī)構(gòu)多無(wú)BE試驗(yàn)經(jīng)歷。

[參考文獻(xiàn)]

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[5]? 韓帥瑋琦，賈博，趙楠，等.藥物I期臨床試驗(yàn)受試者的分階段管理策略[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2016，32（13）：1236-1239.