藥物臨床試驗方案對受試者依從性的影響及管理策略

梁錦詩　黃凱文

[摘要] 目的 分析藥物臨床試驗方案對受試者依從性影響的特點，探討提高受試者依從性的策略。方法 選取該院2017—2018年8項藥物臨床試驗項目的入組受試者共82例進行分析。結果 無按時按量使用試驗藥物、無按時到醫(yī)院回訪做相關檢查和無按照要求填寫每日記錄是受試者無遵照研究方案的最主要的原因。臨床試驗方案設計因素中，口服途徑、上市后研究、少于6個月的訪視時間、每季度的回訪頻率、整個項目少于3次的檢查、補償總額少于1 000元的項目，受試者依從性較好（P<0.05）;對于治療環(huán)境因素，門診受試者和住院受試者的影響程度無明顯差別（P>0.05）。結論 通過在試驗立項時對試驗方案復雜程度進行評估、受試者入組后進行充分知情和依從性教育、試驗實施階段試驗機構管理流程的順暢、積極開展相關的臨床試驗知識宣傳等措施，將對提高受試者依從性起到積極重要的作用。

[關鍵詞] 臨床試驗方案;受試者;依從性;管理策略

[中圖分類號] R95 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-5654（2019）04（b）-0089-03

Influence of Drug Clinical Trial Protocol on Subject Compliance and Management Strategy

LIANG Jin-shi， HUANG Kai-wen

Shunde Hospital， Southern Medical University， Foshan， Guangdong Province， 528308 China

[Abstract] Objective To analyze the characteristics of drug clinical trials on subject compliance and to explore strategies to improve subject compliance. Methods A total of 82 subjects from 8 clinical trials of the drug from 2017 to 2018 were selected for analysis. Results Failure to use the test drugs on time and in volume， without returning to the hospital on time for relevant examinations and not completing the daily records as required was the most important reason for the subjects not following the study protocol. Among the design factors of clinical trial plan， oral route， post-marketing study， visit time of less than 6 months， frequency of return visits per quarter， less than 3 inspections of the whole project， and projects with total compensation less than 1 000 yuan， the test The adherence was better（P<0.05）; there was no significant difference in the degree of influence between the outpatients and the hospitalized subjects on the treatment of environmental factors（P>0.05）. Conclusion By assessing the complexity of the trial program at the time of trial establishment， fully informed and compliant education after enrollment， smooth management of the trial organization during the trial implementation phase， and active implementation of relevant clinical trial knowledge and other measures， which plays a positive and important role in improving subject compliance.

[Key words] Clinical trial protocol; Subject; Compliance; Management strategy

臨床試驗是驗證藥物在人體內安全性和有效性的唯一方法，因此受試者群體是臨床試驗必不可少的參與者。然而目前從事藥物臨床試驗一線人員的共同感受是公眾參與度不高，各個類型的臨床試驗受試者招募困難，嚴重影響藥物臨床試驗的進展[1]，而成功招募受試者后各類試驗項目仍面臨著受試者在試驗過程中不依從而脫落的情況[2]。因此，受試者的管理是藥物臨床試驗管理中最為關鍵和困難的環(huán)節(jié)[3]。

研究方案是由主要研究者與申辦者共同制定的，是臨床試驗實施的依據。與臨床診療常規(guī)習慣差異較大的試驗方案本身就可以導致試驗方案違背、受試者脫落等問題。該文通過分析藥物臨床試驗方案因素對受試者依從性的影響，初步探討一下提高藥物臨床試驗受試者依從性的策略，以期能夠為藥物臨床試驗工作提供有價值的參考。報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取該院2017年—2018年8項藥物臨床試驗項目的入組受試者共82例。

1.2? 方法

對藥物臨床試驗方案相關資料進行分析，記錄內容包括：給藥途徑、項目類型、完成項目時間、隨訪頻率、檢查次數、治療環(huán)境以及試驗相關獲益等。

1.3? 評價標準

受試者依從性指受試者在試驗實施中對研究方案的服從遵照程度[4]，包括做到：①按時按量使用試驗藥物;②按時到醫(yī)院回訪做相關檢查;③不服禁用藥品;④按照飲食計劃進餐;⑤按照要求填寫每日記錄等，把依從性程度按對研究方案的服從程度分為依從性良好、依從性差和脫落。依從性良好指受試者完全服從遵照研究方案，依從性差指受試者無完全遵照方案要求但研究者判斷仍能繼續(xù)入組試驗，脫落是指臨床試驗中受試者由于各種原因不能完成試驗規(guī)定的全過程而提前退出[5]。

1.4? 統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數據處理，計數資料使用率表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結果

2.1? 受試者無遵照研究方案原因分析

82例受試者中，無遵照研究方案標準，判斷為依從性差受試者20例，占總入組例數的24.4%;脫落受試者5例，占總入組例數的6.1%。無按時按量使用試驗藥物、無按時到醫(yī)院回訪做相關檢查和無按照要求填寫每日記錄是受試者無遵照研究方案的最主要的原因。見表1。

2.2? 藥物臨床試驗方案設計因素對受試者依從性影響分析

經分析發(fā)現，臨床方案設計中的給藥途徑因素、項目類型因素、完成項目時間因素、隨訪頻率因素、檢查次數因素、治療環(huán)境因素以及試驗相關獲益因素均對受試者依從性產生影響。給藥途徑因素中，吸入和注射途徑的影響程度高于口服途徑（P<0.05）;項目類型因素中，上市前研究的患者依從性比上市后研究低（P<0.05）;完成項目時間因素中，超過6個月的訪視時間比少于6個月訪視時間的依從性高（P<0.05）;隨訪頻率因素中，每3個月回訪一次的依從性比每周、每月的回訪高（P<0.05）;檢查次數因素中，整個項目檢查少于3次的依從性比多于3次的高（P<0.05），試驗相關獲益因素方面，補償總額超過1 000元的依從性比少于1 000元的低（P<0.05）;對于治療環(huán)境因素，門診受試者和住院受試者的影響程度差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

3? 討論

3.1? 受試者無遵照研究方案原因及受試者管理對策

藥物臨床試驗是新藥上市的必經環(huán)節(jié)[6]。然而有研究表明，只有當最終完成試驗的病例數不少于試驗方案設計總例數的80%時[7]，整個臨床試驗才能進行有意義的統(tǒng)計學分析。受試者依從性差、脫落是造成臨床試驗數據統(tǒng)計結果偏倚的關鍵因素[8]，由此可能產生以下幾種后果：①一個原本有效的藥物變成“無效”而失去上市的機會;②本來無效的藥物被統(tǒng)計偏倚為“有效”上市而危害公眾健康;③一些嚴重不良反應未能及時在上市前發(fā)現而危害公眾健康;④數據偏倚造成統(tǒng)計出的新藥注冊劑量不對而危害公眾健康[9-10]。因此，受試者的管理是當前藥物臨床試驗工作的重要任務。該研究分析發(fā)現無按時按量使用試驗藥物、無按時到醫(yī)院回訪做相關檢查和無按照要求填寫每日記錄是受試者無遵照研究方案的最主要的原因。基于這些不遵照研究方案的因素，我們對受試者進行了貫穿全過程的依從性管理措施，包括：①試驗早期充分的知情同意和依從性教育，幫助受試者正確理解臨床試驗的意義和目的;②入組后研究者或 CRC 定期聯絡受試者，確保與受試者建立有效的溝通方式，提醒受試者按時回訪;③每次回訪檢查用藥日記卡記錄，了解受試者服藥情況，對存在無按時按量使用試驗藥物的受試者加強對藥物和治療的理解。

3.2? 藥物臨床試驗方案設計因素對受試者依從性影響及機構管理對策

受試者依從性程度與很多因素有關，除了治療環(huán)境、用藥途徑、不良反應外還包括臨床試驗認知不足、受試者個人原因等[11]。有研究表明，同一城市或相鄰地區(qū)多家醫(yī)院同時段進行同個或相似方案的臨床試驗時也會出現競爭受試者情況而增加不依從性脫落率[12]，按地區(qū)生活指標探索合理的受試者補償機制對于保護受試者權益、提高依從性也是非常重要的工作[13]。基于這些問題，經調查分析發(fā)現，臨床試驗方案設計中給藥途徑因素、項目類型因素、完成項目時間因素、隨訪頻率因素、檢查次數因素以及試驗相關獲益因素均對受試者依從性產生影響。對于按地區(qū)生活指標探索合理的受試者補償機制方面，該研究的8項臨床試驗項目共82例受試者對于補償總額超過1 000元的依從性比少于1 000元的低，主要原因考慮是在單次回訪補償費用不變，補償總額高的項目，回訪次數多，受試者的依從性差，與該研究顯示完成項目時間長、隨訪頻率高、檢查次數多的項目受試者依從性差的結果相一致。項目類型因素、給藥途徑因素對受試者依從性影響度的差別，也反映了患者對臨床試驗認知度不高，對口服、上市后藥物安全性的信任度較高，對有更多未知、不可控風險的Ⅱ、Ⅲ期注射劑或吸入劑藥物存在不理解和抵觸。因此，在機構對項目進行立項審查的環(huán)節(jié)中，機構辦公室需要對試驗方案設計的相關因素進行評估分析;在參與方案定稿的研究者會議上需要對與臨床診療常規(guī)習慣差異較大的試驗方案設計提出意見;在機構運行管理中需要積極開展相關的臨床試驗知識宣傳，以及充分的知情同意以幫助受試者正確理解臨床試驗的意義和目的。

4? 結論

加強對受試者的管理是藥物臨床試驗順利進行的重要保證。該院藥物臨床試驗機構針對臨床試驗方案中對受試者依從性的影響采取一定管理措施，為機構更好地開展臨床試驗管理工作開拓思路。由于受試者依從性影響因素眾多，需要臨床試驗機構繼續(xù)從多方面著手不斷完善和發(fā)展臨床試驗工作。

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