阿立哌唑與帕利哌酮治療孤獨癥伴精神發(fā)育遲滯療效比較*

冉曼利，王敏建，王大開

（重慶市精神衛(wèi)生中心精神科，重慶 401147）

孤獨癥屬神經(jīng)發(fā)育性障礙，目前具體病因不明，環(huán)境因素與遺傳因素共同影響其發(fā)病[1]。精神發(fā)育遲滯是最常見的兒童孤獨癥共患病，約75%的孤獨癥患兒伴有精神發(fā)育遲滯，原因在于2種障礙均與腦器質(zhì)性因素有關(guān)[2]。2種障礙共病的診治一直是精神科臨床的難點。帕利哌酮又名9-羥利培酮，主要通過阻斷5-羥色胺2A（5-HT2A）受體和多巴胺（DA）D2受體發(fā)揮抗精神病作用，在美國和中國已被批準用于青少年（12～17歲）精神分裂癥的治療[3]。但帕利哌酮可引起血清催乳素水平升高，高催乳素血癥可導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)，如月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、溢乳、男性乳房脹痛等[4]。阿立哌唑于2002年經(jīng)美國批準上市，2007年批準增加青少年（13～17歲）精神分裂癥的適應(yīng)證[5]。國內(nèi)研究表明，帕利哌酮治療孤獨癥療效與阿立哌唑相當(dāng)[6]，但對于兩藥治療孤獨癥伴精神發(fā)育遲滯療效及安全性的相關(guān)報道較少，本研究中對此進行了臨床對照觀察?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準：首次診治；年齡13～18歲，性別不限；符合《國際疾病分類手冊第10版》（ICD-10）中診斷標(biāo)準，經(jīng)醫(yī)院三級醫(yī)師查房確診[1]；有自語、自笑、攻擊、自傷等精神病性癥狀，治療前陽性和陰性癥狀量表（PANSS）總分不低于60分。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及其法定監(jiān)護人簽署知情同意書，并將帕利哌酮和阿立哌唑經(jīng)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）及美國食品藥物管理局（FDA）批準的藥品說明書進行備案。

排除標(biāo)準：嚴重軀體疾病，如肝、腎疾病，內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)疾??；對擬用藥物及輔料過敏或高過敏。

退出標(biāo)準：治療中出現(xiàn)病情惡化或嚴重并發(fā)癥；嚴重藥品不良事件；受試者或其監(jiān)護人撤銷知情同意書。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院門診及重慶市兒童福利院2018年7月至2018年12月收治的首診孤獨癥伴精神發(fā)育遲滯患兒42例。按隨機數(shù)字表法分為阿立哌唑組（A組）和帕利哌酮組（B組），各21例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n=21）

1.2 方法

A組患兒口服阿立哌唑片（浙江大冢制藥有限公司，國藥準字H20061304，規(guī)格為每片5 mg），初始劑量為每天5 mg，早餐后溫開水送服，根據(jù)療效及患兒耐受情況，在2周內(nèi)逐漸增加至每天10～20 mg。B組患兒口服帕利哌酮緩釋片（西安楊森制藥有限公司，國藥準字J20170010，規(guī)格為每片 3 mg），初始劑量 3 mg，早餐后溫開水送服，根據(jù)療效及患兒耐受情況，通常2周內(nèi)可加至每天6 mg，推薦以每天3 mg的幅度增加劑量，最大治療劑量不超過每天9 mg。兩組均持續(xù)治療12周。研究期間，禁止使用其他抗精神病藥、抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑及電休克治療等。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準

療效判定標(biāo)準：采用PANSS評定精神癥狀，以PANSS總分的減分率[（治療前得分-治療后得分）／（治療前得分-30）×100%]評估療效，第12周PANSS減分率達到50% 定義為有效，反之為無效[7]。

錐體外系副反應(yīng)：采用錐體外系癥狀量表（RSESE）評價共 10 個項目，各項采用 5 級評分（0，1，2，3，4 分），總分值越高則錐體外系副反應(yīng)越嚴重[8]。

不良事件：采用副反應(yīng)量表（TESS）中的“嚴重度”維度全面評價[9]。各項采用 5 級評分（0，1，2，3，4 分 ），總分越高則不良事件越嚴重。

血清催乳素水平：于治療前及治療后2，12周檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表 2至表 5。A組有效率為 85.71%（18 ／21），與 B 組的 80.95% （17 ／21）相當(dāng) （χ2=0.812 3，P=0.367 4 ＞0.05）。

3 討論

孤獨癥伴精神發(fā)育遲滯的發(fā)病機制涉及多種綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如脆性X綜合征、21三體綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥[2，10]?；颊甙l(fā)病年齡一般小于18歲，生活自理能力低下，有嚴重的社交功能障礙，可伴隨沖動行為，具有攻擊性，對其家庭及社會造成很大的經(jīng)濟負擔(dān)。正因為該病病因復(fù)雜，且部分輕度患者成年后社會適應(yīng)能力可能較好，具備一定勞動能力，故治療中應(yīng)考慮個體化因素，盡量選擇對其家庭生活影響較小的藥物。

表2 兩組PANSS總分及陰性癥狀評分比較（± s，分，n=21）

表2 兩組PANSS總分及陰性癥狀評分比較（± s，分，n=21）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

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表3 兩組基本病理評分及陽性癥狀評分比較（± s，分，n=21）

表3 兩組基本病理評分及陽性癥狀評分比較（± s，分，n=21）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與A組比較，#P＜0.05。

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表4 兩組患兒催乳素水平及RSESE評分比較（± s，n=21）

表4 兩組患兒催乳素水平及RSESE評分比較（± s，n=21）

注：PRL為催乳素，RSESE為錐體外系癥狀量表。

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表5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=21]

本研究結(jié)果顯示，治療2周時A組患兒的陽性癥狀積分下降趨勢明顯大于B組（P＜0.05），兩組患兒的PANSS總分和陰性癥狀積分、基本病理評分各時間點比較均無顯著差異，說明阿立哌唑用于孤獨癥伴精神發(fā)育遲滯患兒急性期治療時比帕利哌酮起效更快，但總療效與帕利哌酮相當(dāng)。應(yīng)用帕利哌酮、阿立哌唑均會引起錐體外系反應(yīng)、體質(zhì)量增加、催乳素水平升高等不良反應(yīng)。與B組比較，A組患兒催乳素水平升高、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)較少，說明阿立哌唑治療孤獨癥伴精神發(fā)育遲滯患兒更有優(yōu)勢。

帕利哌酮緩釋片是利培酮的主要代謝產(chǎn)物，通過拮抗 D2受體、5-HT2A受體、α 型腎上腺素能 1（α1）受體、α 型腎上腺素能 2（α2）受體和組胺（H1）受體改善陽性癥狀、情感障礙、陰性癥狀等精神病性癥狀[11]。阿立哌唑為5-HT受體拮抗劑，可作用于人體腦干部位神經(jīng)元終端突觸后膜，通過發(fā)揮多巴胺受體部分激動劑的作用拮抗突觸后膜D2受體形成，發(fā)揮多巴胺系統(tǒng)功能緩沖劑的作用，調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和表達作用[12]。精神病性癥狀患者由于D2受體功能亢進而喪失神經(jīng)中樞調(diào)節(jié)情緒平衡的作用，使用阿立哌唑不會完全阻滯D2受體的激動作用，只在其過度表達時起一定阻滯作用，而在其表達水平過低時又起一定激動作用，其他抗精神病藥物如利培酮、帕利哌酮會對D2受體起阻滯作用，進而會誘發(fā)高催乳素血癥，相比之下，阿立哌唑的優(yōu)勢較明顯。楊衛(wèi)華[13]研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑利用維持催乳素自身負反饋調(diào)節(jié)機制降低催乳素高的水平。李樹敏等[14]研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑可通過拮抗5-HT受體使其敏感性降低，進而抑制神經(jīng)元攝取5-HT。于海等[15]的研究表明，阿立哌唑?qū)τ蠨2和5-HT受體均有親和力，其藥理作用機制更有利于改善患者的精神病性癥狀，用其治療可有效降低高催乳素血癥造成的體質(zhì)量增加、閉經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)及催乳等。

綜上所述，阿立哌唑治療孤獨癥伴精神發(fā)育遲滯的療效與帕利哌酮相當(dāng)，對催乳素影響較小，且不增加不良反應(yīng)。但該病患兒異質(zhì)性較大，本研究樣本量較小，觀察時間較短，需大樣本研究來進一步驗證其療效。